St. George Islandilla asuivat ensimmäistä kertaa muscogee-ihmiset 10–15-luvuilla, jotka kaikki tappoivat taudit. Eurooppalaisten siirtomaiden saapuessa alueelle 1700-luvun lopulla tuli voimakas taistelu hallinnasta. Vuonna 1803 Creekin intiaanit luovuttivat suuren maa-alueen, joka sisälsi St. George Islandin, kauppiaalle John Forbes and Companylle, joka tunnetaan nimellä Forbes Grant.

Vuonna 1823 John Lee Williams etsi turvaa. Ruokatarvikkeiden puutteen vuoksi hänen miehistönsä riippui saaren runsaasta ostereista ja rapuista. Pian sen jälkeen saari koki kaupankäynnin kasvun etenkin Apalachicola-joen varrella. Tämä johti Cape St.George -majakkaan rakentamiseen saarelle vuonna 1833. Majakka purettiin ja rakennettiin kahden mailin päässä vuosina 1847–48 ja rakennettiin uudelleen sen jälkeen, kun hurrikaani tuhosi sen vuonna 1851. Se otettiin pois käytöstä Yhdysvaltain sisällissodan aikana, mutta toimi myöhemmin navigointivälineenä saapuville aluksille, kunnes se poistettiin käytöstä vuonna 1994. Hurrikaanit vuosina 1995 ja 1998 heikensivät tornia. Tornin alle rakennettiin uusi perustus, mutta se romahti vuonna 2005. Majakka on sittemmin kunnostettu.

1900-luvun alkupuolella ja puolivälissä saaren mäntymetsää käytettiin tärpättintuotantoon merivoimissa. Kaupat.

Toisen maailmansodan aikana St. George Island oli harjoittelualue B-24-pommikoneille läheiseltä Apalachicolalta.

Vuonna 1954 Yhdysvaltain armeijan insinööriryhmä rakensi aluksen. Bob Sikes -kanava leikkasi St.George -saaren yli luoden Cape St.George -saaren tai ”Little St.George -saaren” ja tehostaen sen etäisyyttä. Apalachicolan kalastuslaivasto käyttää leikkausta ja tarjoaa pääsyn Persianlahden vesille lahden rannalla.