Tiivistelmä

TP53, joka koodaa p53, on yksi tunnetuimmista tuumorisuppressorigeeneistä. Suurin osa ihmisen syöpistä osoittaa p53-reitin inaktivoinnin. Mutantti p53 ei vain toimi eikä enää toimi tuumorisuppressorina, vaan sillä voi olla myös kasvainta edistäviä vaikutuksia. P53: n perustoiminto on vastata solupaineeseen. Tarkastelemme tässä p53-tutkimuksen viimeaikaisia edistysaskeleita ja keskitymme apoptoosiin, solusyklin pysäyttämiseen ja vanhenemiseen vastauksena stressiin. Tarkastelemme myös p53-pohjaisen hoidon kliinisiä sovelluksia ihmisen syöpään.

1. Johdanto

TP53-geeni, joka koodaa p53: ta, on yksi ihmisen syöpien yleisimmin mutatoituneista geeneistä. On raportoitu, että noin puolet kaikista syöpistä on inaktivoinut p53: n. P53-proteiinilla on laaja valikoima biologisia toimintoja, mukaan lukien solusyklin säätely, apoptoosi, vanheneminen, DNA-metabolia, angiogeneesi, solujen erilaistuminen ja immuunivaste. Lukuisat julkaisut ovat raportoineet p53: n eri toiminnoista, mukaan lukien transkriptio-, posttranskriptio- ja transtransklaatioroolit.

Tässä artikkelissa keskitymme kysymyksiin, jotka koskevat p53: ta ja p53-pohjaisten syöpähoitojen soveltamista. Kuten Vousden ja Prives ovat tarkastelleet, p53: n päätoiminnot ovat kasvun pysähtymisen ja apoptoosin säätely.

2. P53: n normaalit toiminnot

Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että p53 on transkriptiotekijä, joka kohdistuu moniin geeneihin ja mikroRNA: hin vasteena kellaristressiin. P53: n keskeinen rooli tuumorisuppressorina on estää solusyklin eteneminen ja / tai indusoida apoptoosi vasteena solupaineisiin, kuten DNA-vaurioihin. Heikentynyt p53-aktiivisuus edistää DNA-vaurioiden kertymistä soluihin, mikä johtaa syövän fenotyyppiin. Transkriptiotekijänä p53 muodostaa monipuolisen ja monimutkaisen geenisäätöverkon. Riley et ai. On äskettäin tarkastellut p53: n tunnistaman kohdesekvenssien, p53-vaste-elementin (RE), selvittämistä. p53: lla on hyvin laaja valikoima biologisia vaikutuksia, joten tässä katsauksessa keskitytään p53: n rooliin kasvainsuppressorina ja sen vaikutuksiin syöpähoitoon.

2.1. Ihmisen syövät ja p53-mutaatiot

TP53-mutaation taajuus vaihtelee ~ 10%: sta (hematopoieettiset pahanlaatuiset kasvaimet) 50-70%: iin (munasarjojen, kolorektaalisten sekä pään ja kaulan pahanlaatuiset kasvaimet). TP53: n ituradan mutaatio aiheuttaa Li-Fraumenen oireyhtymän, joka on perinnöllinen syöpäoireyhtymä, mukaan lukien rintasyöpä, pehmytkudossarkooma ja erilaiset muut syöpätyypit. Suurin osa ihmisen syöpien TP53-mutaatioista johtaa mutaatioihin DNA: ta sitovassa domeenissa, mikä estää p53: ta siirtämästä kohdegeenejä. Mutantti p53 ei kuitenkaan ole vain johtanut villityypin proteiinin normaalin toiminnan menetykseen, vaan myös johtanut uusiin kykyihin edistää syöpää. Ensimmäinen raportti tästä mutanttisen p53: n toiminnan vahvistumisesta oli havainto, että mutantin p53 transfektio p53-nollasoluihin parantaa kasvaimen muodostumista hiirissä. Lukuisat myöhemmät tutkimukset ovat vahvistaneet tämän havainnon.

2.2. p53 kasvainvaimentimena

2.2.1. p53 DNA-vaurioiden sensorina

Geneettinen epävakaus on yksi pahanlaatuisten kasvainten merkittävimmistä piirteistä. DNA-vaurioiden havaitsemiseksi ja genomin korjaamiseksi on erittäin kehittyneitä järjestelmiä. p53: lla on tärkeä rooli tällaisissa ”hoitajajärjestelmissä”. Kun p53 reagoi DNA-vaurioihin, se aiheuttaa joko solusyklin pysähtymisen tai apoptoosin.

Vuonna 1991 osoitettiin, että villityypin p53: n induktio voi indusoida apoptoosia Hiirillä, joilla on spesifinen p53-mutantti, ei ole kykyä indusoida solusyklin pysähtymistä, mutta niillä on kuitenkin kyky indusoida apoptoosi, jolloin ne pystyvät tukahduttamaan onkogeenin aiheuttamat kasvaimet tehokkaasti, mikä viittaa siihen, että p53: n proapoptoottisella toiminnalla voi olla enemmän tärkeä rooli sen kasvainten vastaisissa vaikutuksissa kuin solusyklin pysäyttämisessä.

2.2.2 p53 ja apoptoosi

Lukuisissa raporteissa on kuvattu mekanismi, jolla p53 indusoi apoptoosin. toimii pääasiassa transkriptiotekijänä, on tärkeää tutkia p53: n säätelemiä geenejä, jotka myötävaikuttavat apoptoosin säätelyyn.Aikaisemmat tutkimukset osoittivat, että villityypin p53 voi sitoa bax-geenin promoottorialueen ja säätää bax-geenin transkriptiota. bax on jäsen Bc l-2-perhe, joka muodostaa heterodimeerejä Bcl-2: n kanssa, estäen sen aktiivisuuden. Bcl-2-proteiiniperheellä on tärkeä rooli apoptoosissa ja syövässä. Esimerkiksi Bcl-2 kontrolloi sytokromi c: n vapautumista mitokondrioista, mikä aktivoi apoptoottisen reitin aktivoimalla kaspaasi 9. Kaspase 9 aktivoi sitten teloittajan kaspaasin 3. Molemmilla kaspaaseilla on keskeinen rooli apoptoottisessa reitissä.

Useat ihmisen syöpät, mukaan lukien paksusuoli- ja mahasyöpä, ovat muuttaneet Bcl-2: n ilmentymistä. Bcl-2: n ilmentymistason merkitystä syöpäpotilaiden ennusteessa tutkitaan kuitenkin edelleen.Bax-ilmentymisen vaikutus syöpäpotilaiden ennusteeseen ja vaste hoitoon on myös epäselvä. Rintasyövässä tutkimus osoitti, että baxin matala ilmentymistaso liittyy huonoon ennusteeseen, kun taas muut raportit eivät ole osoittaneet korrelaatiota bax-ilmentymistason ja ennusteen välillä. Siksi lisätutkimuksia tarvitaan.

CD95 (kutsutaan myös Fasiksi ja Apo-1) on ”kuoleman reseptori”, mikä osoittaa sen tärkeän roolin apoptoosissa. CD95: n ensimmäinen raportti osoitti, että anti-CD95-vasta-aine vähensi ihmisen B-solujen ksenograftikasvainten kasvu. Siitä lähtien CD95: n indusoimasta signalointireitistä apoptoosissa on julkaistu lukuisia raportteja. Sytotoksiset aineet, kuten kemoterapeuttiset lääkkeet, voivat indusoida apoptoosia lääkeherkissä soluissa. Siksi on tärkeää Selvitä mikä signalointireitti (t) vaikuttaa eniten apoptoosiin. Tämän tiedon selvittäminen auttaisi lääkkeiden löytämisessä.

Useat raportit ovat osoittaneet, että CD95-reitillä on tärkeä rooli sytotoksisten aineiden aiheuttamassa apoptoosissa, ja että tämä järjestelmä sisältää villityypin p53: n aktivaation. Siksi p53-tila voi vaikuttaa kemosensitiivisyyteen CD95-signaloinnin kautta. Tuore raportti kuitenkin osoitti, että CD95 voisi edistää kasvaimen kasvua. Ohjelmoitu solukuolema on erittäin monimutkainen d ja riippuu useista tekijöistä.

On olemassa Bcl-2-alaryhmä, joka sisältää vain BH3-domeenin. Useita vain BH3-proteiineja on tunnistettu, ja p53 toimii PUMA: n ja NOXA: n transkriptiotekijänä, jotka molemmat kuuluvat tähän luokkaan. PUMA on myös p53: n indusoiman apoptoottisen reitin keskeinen välittäjä.

Kun PUMA häiriintyy paksusuolen syöpäsoluissa, p53: n indusoima apoptoosi estetään. PUMA: lla voi olla keskeinen rooli solujen kohtalon (ohjelmoitu solukuolema vastaan solusyklin pysäytys) määrittämisessä vasteena p53: n aktivaatioon. Raportti PUMA-knockout-hiiristä osoitti, että PUMA-knockout kerää yhteen p53-knockout-hiirissä havaitun apoptoottisen puutteen. PUMA on välttämätön välittäjä p53-riippuvaiseen ja -riippumattomaan apoptoosiin in vivo. Koska apoptoosin välttäminen on yksi syövän tunnusmerkeistä, PUMA: lla voi olla tärkeä rooli karsinogeneesin aikana.

Viimeaikaiset raportit ovat kuitenkin osoittaneet, että apoptoosi voi tietyissä tilanteissa edistää karsinogeneesiä. Michalak et ai. ja Labi et ai. osoitti, että PUMA: n menetys kumosi gammasäteilyn aiheuttaman kateenkorvan lymfomageneesin. PUMA-puutteelliset hematopoieettiset kantasolut on suojattu gammasäteilytyksen aiheuttamalta solukuolemalta, mikä vähentää kompensoivaa lisääntymistä ja replikaatiota. Toisaalta villityyppiset hiiret kokevat massiivisen solukuoleman, kun he saivat gammasäteilytystä, mikä johti myöhemmin alueen uudelleensijoittamiseen varsi- / esisolusoluilla. Nämä raportit osoittavat, että kudoksen homeostaasivarsi / progenitorirakenne voi estää kasvaimen muodostumista. Tämä ilmiö on vahvistettava, mutta se on pidettävä mielessä hoidettaessa potilaita kemoterapian ja / tai sädehoidon kaltaisilla strategioilla. p53 ja solusyklin pysäytys

P53-proteiini estää kasvaimen muodostumista paitsi indusoimalla apoptoosia myös aiheuttamalla solusyklin pysähtymisen. Solupaineen tyypistä riippuen p53 voi indusoida Gl-pysähtymisen aktivoimalla sykliiniriippuvan kinaasi-inhibiittorin p21 transkriptiota. Tämä prosessi on hyvin tunnettu ja sitä on tutkittu laajasti. p53 säätelee myös G2 / M-siirtymää. Esimerkiksi p53 voi estää solujen pääsyn mitoosiin estämällä Cdc2: n. Cdc2: n on sitoututtava sykliiniin B1 toimiakseen. Sykliini B1: n tukahduttaminen p53: lla myös pysäyttää solut G2: ssä. Ohimenevä solusykli ei kuitenkaan välttämättä johda kasvaimen häviämiseen, koska solu, jolla onkogeenista potentiaalia ei voida korjata, voi jatkaa lisääntymistä.

Siksi toisella mekanismilla, solun vanhenemisella, voi olla tärkeä rooli p53 välittämä tuumorin suppressio Solun vanheneminen on pysyvä solusyklin pysäytys. Kasvaimen kehityksen, p53: n ja vanhenemisen välisestä korrelaatiosta on monia raportteja. Keskustelemme muutamista näistä tekijöistä syöpähoidon näkökulmasta. Ihmisen ja jyrsijöiden primaarisoluissa ilmentyvä onkogeeninen ras johtaa solujen vanhenemiseen. Tämä prosessi johtuu p53: n ja p16: n kertymisestä. P53: n tai p16: n inaktivointi estää rasin aiheuttaman vanhenemisen. Tämä raportti viittaa siihen, että kellarin vanhenemisella on tärkeä rooli kasvaimen kehityksen tukahduttamisessa. P53: n inaktivaatio, kuten useimmissa ihmisen syöpissä, sallii solujen kiertää kellarin vanhenemisen, mikä johtaa makrotason kasvaimen kehitykseen.

P53 näyttää myös estävän pahanlaatuisia leesioita kehittymästä pahanlaatuisiksi kasvaimiksi aktivoimalla vanhenemisohjelmia . P53: n indusoima solun vanheneminen on tärkeää paitsi syövän ehkäisemisessä myös minkä tahansa vakiintuneisiin tuumoreihin lisätyn villityypin p53: n aiheuttaman syövän vastaisen vaikutuksen kannalta.

Xue et ai. rakensi maksasyövän hiirimallin ehdollisesti säännellyn endogeenisen p53: n kanssa.Endogeenisen p53: n uudelleenaktivoituminen p53-puutteellisissa kasvaimissa johtaa täydellisiin kasvainten regressioihin. Mielenkiintoista on, että ensisijainen vaste p53: een ei ollut apoptoosi, vaan kellarin vanhenemisohjelman indusointi. Tämä ohjelma laukaisi synnynnäisen immuunivasteen, joka eliminoi kasvaimen isännästä.

Olemme tarkastelleet p53: n kahta tärkeää roolia kasvainvaimentimena. P53: n eri toimintojen joukossa apoptoosi ja vanheneminen ovat tärkeimmät mekanismit, jotka ovat vastuussa sen kasvaimen tukahduttamisesta. Vielä on kuitenkin selvitettävä, kuinka p53 määrittää, tapahtuuko ikääntymisohjelman vai apoptoosiohjelman aktivointi vai ei. Tämä kysymys on erityisen tärkeä kehitettäessä p53-pohjaista syöpähoitoa, mukaan lukien lähestymistavat yhdessä tavanomaisen kemoterapian kanssa. Useimmat tavanomaiset kemoterapeuttiset aineet saavuttavat syöpäsolujen eliminoinnin tappamalla ne. Siksi, jos p53 aiheuttaa vanhenemisen eikä apoptoosia, syntyy konflikti. On todettu, että tietyt rintasyöpätyypit on suojattu sytotoksisilta kemoterapeuttisilta aineilta endogeenisella p53: lla.

Siksi useita tekijöitä, kuten solupaineen laatu ja määrä, kudostyyppi ja kellarin mikroympäristö, määritä solun kohtalo. Vousden ja Prives ehdottivat mallia, jossa elämän ja kuoleman välinen päätös voidaan määrittää vahingon laajuuden tai stressin keston perusteella. Mallissaan matala korjattavissa oleva stressi aiheuttaa DNA: n korjaus- / selviytymisreaktion, kun taas korkea stressi, jota ei voida korjata, aiheuttaa apoptoottisen tai vanhenemisreaktion. Tämä p53: n, tappajan ja suojelijan kaksoisluonne osoittaa mahdollisuuden, että p53 voi toimia myös kasvaimen promoottorina. P53: n antiapoptoottinen toiminta voi johtaa vaurioituneiden solujen eloonjäämiseen, mikä voi lisätä pahanlaatuisen transformaation mahdollisuutta (Kuva 1).

Kuva 1

Vousden ja Prives ehdottivat mallia kasvainten p53-toiminnan kaksoismekanismista. P53-aktivoinnin tulos riippuu useista muuttujista. Tässä mallissa p53-vaste matalaan stressiin johtaa solusyklin pysähtymiseen, kasvun estoon, DNA-korjaukseen ja niin edelleen. Tämän vastauksen avulla solut voivat palauttaa solustressin aiheuttaman vahingon. Mutta kun solut saavat suuren stressin, jota ei voida palauttaa, p53 toimii tappajana, joka voi indusoida apoptoosin tai vanhenemisen estäen viallisten solujen lisääntymisen. Jos p53 reagoi vahingossa suojana, kun solut saavat suuren stressin, jota ei voida korjata, solut säilyttävät geneettisen vaurion, joka voi johtaa syövän etenemiseen tai edistää sitä (katkoviiva).

2.3. P53-pohjaisen syöpähoidon sovellukset

Koska useimmissa, ellei kaikissa ihmisissä esiintyvissä syöpissä on muuttunut p53, käsite p53: n palauttamisesta syöpähoitoon on erittäin houkutteleva. Eläinmalli osoitti villityypin p53: n uudelleenaktivoitumisen tehokkaan kasvaimen regressioiden aikaansaamiseksi, mukaan lukien lymfooman ja maksasyövän regressio. Mutantin p53 uudelleenaktivointi

On joukko pieniä molekyylejä, jotka aktivoivat uudelleen mutantin p53 villityypin toiminnot. PhiKan083 on karbatsolijohdannainen, joka löytyy p53: n kiderakenteen in silico -seulonnasta. Sitomalla mutatoituneen p53: n PhiKan083 nostaa mutatoidun p53: n sulamislämpötilaa, mikä johtaa sen toiminnan uudelleenaktivoitumiseen. PRIMA-1 on toinen pieni molekyyli, joka tunnistetaan solupohjaisella seulonnalla, joka palautti sekvenssispesifisen DNA: n sitoutumisen ja p53: n aktiivisen konformaation. CP-31398 on myös pieni molekyyli, joka voi palauttaa mutatoidun p53-proteiinin taittumisen luonnollisempaan konformaatioon, joka sallii villityypin toiminnan.

2.3.2. p53-stabilointi

MDM2 on E3-ubikitiiniligaasi, joka kontrolloi p53-hajoamista. Monet kasvaimet yliekspressoivat MDM2: ta, jopa kasvaimet ilman p53-mutaatioita. MDM2: n kohdentaminen p53-stabilointiin näyttää olevan lupaavaa, joten MDM2: n tai MDM2-p53: n kohdentamisesta on julkaistu monia raportteja.

Esimerkiksi nutliinit ovat cis-imidatsoliiniyhdisteitä, jotka toimivat MDM2- p53-vuorovaikutus. Kristallirakenteen analyysi osoitti, että nutliini sitoutuu MDM2: n taskuun estääkseen p53-MDM2-vuorovaikutuksen. Nutlin voi aktivoida p53-reitin aiheuttaen siten hiirillä syöpäsolut ja ksenograftikasvaimet solusyklin pysähtymiseen, apoptoosiin ja kasvun estoon.

MI-219 on toinen pieni molekyyli, joka estää MDM2-p53-vuorovaikutuksen. MI-219 aktivoi myös p53-reitin soluissa, joissa on villityypin p53. Ksenograftikasvaimissa havaittiin apoptoosia ja solusyklin pysähtymistä, mikä johti kasvaimen regressioon.

MDM2-esto ja p53-aktivaatio normaalissa kudoksessa voivat kuitenkin olla haitallisia. Ringshausen et ai. osoitti, että p53 aktivoituu spontaanisti monissa kudoksissa MDM2-puutteellisissa hiirissä.Lisäksi p53 laukaisi kuolemaan johtaneita patologioita, joihin sisältyi klassisesti säteilyherkkien kudosten ablaatio.

2.3.3. Muut huumeiden luokat p53-stabilointia varten

Solupohjaisen lääkeseulan löydettiin Tenovin aktivoimaan p53. Tenoviini toimii SirT1: n ja SirT2: n proteiinideasetylointiaktiivisuuden estäjänä. Tenoviini-6: n intraperitoneaalisen antamisen on osoitettu indusoivan ksenograftikasvainten regressiota hiirimoodissa.

Issaeva ym. seulottiin kemiallinen kirjasto ja löydettiin pieni molekyyli RITA (p53: n reaktivaatio ja tuumorisolun apoptoosin indusointi), joka sitoutuu p53: een ja estää p53-MDM2-vuorovaikutusta sekä in vitro että in vivo. RITA indusoi apoptoosia erilaisissa syöpäsoluissa, jotka säilyttivät villityypin p53. He havaitsivat myös, että RITA: n MDM2: sta vapauttama p53 edistää p21: tä ja hnRNP K: ta (p53-kofaktori), mikä tarkoittaa, että p21: llä on tärkeä rooli syöpäsolujen kohtalon säätelyssä p53: n uudelleenaktivoinnin jälkeen (kuva 2).

Kuva 2

Strategiat p53: n stabilointi ja uudelleenaktivoiva mutantti p53.

2.4. p53-syöpähoidon esto

p53: n esto voi suojata normaaleja soluja genotoksisen kemoterapian tai sädehoidon aikana. Genotoksisen syövän sivuvaikutukset johtuvat suurelta osin p53-välitteisestä apoptoosista. Pienimolekyylinen pifitriini-alfa voi estää p53: sta riippuvan transkriptionaalisen aktiivisuuden ja suojata hiiriä syöpähoitoon liittyviltä tappavilta sivuvaikutuksilta. Jos pystymme välttämään annosta rajoittavan genotoksisen stressin normaaleihin soluihin kemoterapian tai syövän sädehoidon aikana, se antaa siten suuremman annoksen käyttää potilaille, jotka eivät ole riittävän reagoivia perinteiseen solunsalpaajahoitoon.

2.5. p53-geeniterapia

Ensimmäisestä p53-pohjaisesta geeniterapiasta raportoitiin vuonna 1996. Retrovirusvektori, joka sisälsi villityypin p53-geenin aktiinipromoottorin hallinnassa, injektoitiin suoraan ei-pienisoluisten keuhkosyöpäpotilaiden kasvaimiin . Replikaatio-puutteellisen rekombinantin p53-viruksen (Ad5CMV-p53) kehittämisen jälkeen on tehty monia kliinisiä tutkimuksia, mukaan lukien yksi ruokatorven syöpäpotilailla. Muutama koe saavutti vaiheen III, mutta FDA: n lopullista hyväksyntää ei ole vielä annettu. Viime aikoina Kiinassa on kehittynyt p53-pohjaista geeniterapiaa.

2.6. p53-pohjainen immunoterapia

Kasvaimeen liittyvät antigeenispesifiset sytotoksiset T-lymfosyytit voivat välittää isännän immuunivastetta syöpää vastaan in vivo. P53-proteiini, erityisesti kohdentamalla p53: n missense-mutaatio, voi olla kasvainantigeenin ehdokas. Joillakin syöpäpotilailla on vasta-aineita p53: ta vastaan, niiden esiintyvyydestä ja kliinisestä merkityksestä keskustellaan edelleen.

Speetjens ym. raportoidut kliiniset tutkimukset p53-spesifiselle synteettiselle pitkälle peptidirokotteelle (p53-SLP) metastaattista paksusuolen syöpäpotilaita varten. Kymmenen potilasta rokotettiin p53-SLP: llä vaiheen I ja II tutkimuksissa. Myrkyllisyys oli siedettävää, ja p53-spesifinen immuunivaste havaittiin 9 potilaalla 10: stä. P53-spesifinen T-solureaktiivisuus säilyi yli 6 kuukautta 6 potilaalla yhdeksästä. Vaikka tutkimus oli vaihe I / II, kliinistä hyötyä voi olla vaikea saada, koska useimmilla potilailla oli T-auttajasoluja, joista puuttui avainsytokiinit. Prekliiniset vaiheen I / II tutkimukset INGN-225: stä (Introgen), p53-modifioidusta adenoviruksen indusoimasta dendriittisolurokotteesta pienisoluiseen keuhkosyöpään (SCLC), on raportoitu. INGN-225 oli hyvin siedetty ja indusoi p53-spesifisen immuunivasteen 18/43 (41,8%) potilaalla ja herkistyi SCLC seuraavalle kemoterapialle.

3. Johtopäätös

Tässä artikkelissa keskityimme p53: n toimintoihin ja p53: een kohdistuviin kliinisiin sovelluksiin syöpähoitoon. P53: n sytoplasmatoimintaa koskevan tutkimuksen viimeaikaisesta kehityksestä huolimatta näyttää siltä, että erilaisia rooleja on vielä selvitettävä paitsi sen toiminta ydintekijänä. p53: n on raportoitu indusoivan apoptoosia geenien transkriptiosta riippumatta jo vuonna 1994. Yllättäen aktivoitu p53 voi indusoida apoptoosin sytoplasmassa bax-riippuvaisella mekanismilla.

Nämä raportit osoittavat, että sytoplasminen p53 voi aktivoida transkriptiosta riippumattoman apoptoottisen ohjelman. Siksi seuraavan sukupolven p53-pohjaisia syöpäterapeuttisia lähestymistapoja tulisi kehittää tämän sytosolitoiminnon hyödyntämiseksi. Tämä voi olla turvallisempaa kuin villityypin p53: n transkriptiomodulaation säätely, joka voi aiheuttaa sekä prosurvival- että proapoptoottisia vaikutuksia tuumorisoluissa, kuten edellä on käsitelty.

Viimeaikaiset raportit ovat osoittaneet, että p53 säätelee itsetautiprosessia. hermosolujen ja hematopoieettisten kantasolujen uudistuminen. Syöpäkantamalli vaatii, että kasvaimia ylläpitää pieni syöpäkantasolujoukko, joka voi jakautua sekä symmetrisesti että epäsymmetrisesti. P53: n menetys edistää akuuttia myelooista leukemiaa poikkeavalla itsensä uudistumisella.

Nisäkkäiden kantasoluilla, joilla on kohdennettu mutaatio p53, on raportoitu olevan samat ominaisuudet kuin syövän kantasoluilla. P53: n uudelleenaktivoituminen palautti syövän kantasolujen asymmetrisen solujakautumisen ja indusoi kasvaimen kasvun eston. Tämän seurauksena p53-toiminnan ja syövän kantasolujen välisen yhteyden jatkotutkimus voi siten olla yksi tärkeimmistä tutkimusalueista uusien paradigmojen paljastamiseksi syöpähoidossa.