Voir l’article de Parish, Hopewell et Hill et al

Nous sommes sur le point d’avoir un plasma élevé concentrations de lipoprotéine (a) comme cible thérapeutique pour les maladies cardiovasculaires (MCV). Des études et méta-analyses récentes sur une grande population, des études d’association pangénomique et des études de randomisation mendélienne ont identifié une lipoprotéine (a) élevée comme un facteur de risque causal indépendant de maladie coronarienne et d’autres troubles athérothrombotiques.1 Une lipoprotéine élevée (a) est également émergeant comme un facteur de risque clé de la valvulopathie calcifiante de l’aorte2. Plusieurs modalités thérapeutiques capables d’abaisser la lipoprotéine (a) sont sur le marché ou sont en cours d’essais cliniques.3 Pourtant, plusieurs obstacles demeurent. Plus important encore, il n’a pas été directement démontré que l’abaissement de la lipoprotéine (a) produit un bénéfice clinique, et dans quelle mesure la lipoprotéine (a) doit être abaissée pour obtenir un tel bénéfice. Au-delà de cela, il reste des questions fondamentales sans réponse sur la façon dont les concentrations de lipoprotéine (a) sont établies et les mécanismes sous-jacents aux effets de la lipoprotéine (a) -lowering des thérapies actuelles. L’article de Parish et al4 dans ce numéro, décrivant une sous-étude de l’étude sur la protection du cœur 2 – Traitement des HDL pour réduire l’incidence des événements vasculaires (HPS2-THRIVE), essai contrôlé randomisé sur la niacine / laropiprant, jette un nouvel éclairage intéressant sur l’effet de la niacine sur les niveaux de lipoprotéine (a), tout en cristallisant certains problèmes clés liés à la prise en charge clinique de l’hyperlipoprotéinémie des lipoprotéines (a).

La lipoprotéine (a) consiste en une particule de type lipoprotéine de basse densité (LDL) attaché par une simple liaison disulfure à l’unique glycoprotéine apolipoprotéine (a) (apo). Apo (a) confère non seulement des caractéristiques structurelles et fonctionnelles distinctes à la lipoprotéine (a), mais contrôle également les taux de synthèse et de catabolisme de la lipoprotéine (a ).5 Le gène codant pour l’apo (a), LPA, est né par duplication du gène codant pour le plasminogène. , et en effet apo (a) possède des domaines homologues à kringle IV (KIV) et kringle V ainsi que le domaine protéase du plasminogène.6 Apo (a) manque de kringles I, II et III qui se trouvent dans le plasminogène et en a 10 différents homologues de KIV; parmi celles-ci, 9 sont présentes en un seul exemplaire dans toutes les isoformes apo (a), tandis que KIV2 est présent dans différents nombres de répétitions, allant de 3 à > 40. Ces isoformes proviennent d’allèles LPA de tailles différentes et sont profondément liées à la variation des concentrations plasmatiques de lipoprotéines (a), avec des isoformes plus petites d’apo (a) associées à des niveaux plus élevés de lipoprotéines (a ).6 On a estimé que ≤ 70% de la variation dans les niveaux de lipoprotéine (a) (qui dépasse une gamme de 1000 fois dans la population) est expliquée par la taille de l’allèle LPA.6

Que la taille de la protéine apo (a) est un facteur clé du plasma Les concentrations de lipoprotéines (a) ont une base biologique solide car il a été directement démontré que les plus grandes isoformes d’apo (a) sont sécrétées moins efficacement par les hépatocytes.7 De plus, dans les études cinétiques humaines in vivo, l’abondance d’espèces de lipoprotéines (a) de tailles différentes était corrélée à leurs taux de production respectifs et non à leurs taux de clairance.8 La question de savoir si la taille de l’allèle LPA affecte la MCV indépendamment de ses effets sur les niveaux de lipoprotéine (a) (c’est-à-dire, sont des isoformes de lipoprotéines plus petites par nature plus pathogènes) reste un point de controverse.9 Ho Wever, une récente étude de randomisation mendélienne a rapporté que des nombres de répétitions plus élevés de LPA KIV2 protégeaient contre l’infarctus du myocarde même après ajustement pour les niveaux de lipoprotéine (a) et qu’un polymorphisme nucléotidique unique associé à des isoformes plus grandes mais pas à des niveaux de lipoprotéine (a) inférieurs protégés contre l’infarctus du myocarde10; ensemble, ces résultats suggèrent que la petite taille des isoformes est un facteur de risque indépendant et causal de maladie coronarienne. Cependant, l’importance de la taille des isoformes dans la prise en charge clinique de l’hyperlipoprotéinémie des lipoprotéines (a) reste inexplorée. Il convient de noter en particulier que l’architecture génétique du locus LPA, y compris la distribution de fréquence des allèles LPA et les niveaux de lipoprotéine (a) associés à ces allèles, varie selon les différents groupes ethniques.11

Plusieurs thérapies ont été réduit les concentrations plasmatiques de lipoprotéines (a) Les plus efficaces d’entre eux sont les oligonucléotides antisens dirigés contre l’ARNm du LPA, qui peuvent réduire la lipoprotéine (a) de ≤ 90% .12 D’autres thérapies abaissent la lipoprotéine (a) dans une moindre mesure, affectent les niveaux d’autres lipoprotéines liées à la CVD et ont mécanismes d’action non caractérisés ou controversés.3 Il s’agit notamment de l’anacétrapib, un inhibiteur de la CETP (protéine de transfert d’ester de cholestérol), des inhibiteurs de PCSK9 (proprotéine convertase subtilisine kexine de type 9) et des médicaments, tels que le mipomersène et le lomitapide, qui affectent directement le système hépatique. sécrétion de lipoprotéines contenant de l’apoB.3 Enfin, il y a la niacine, qui peut abaisser la lipoprotéine (a) ≤ 30%, en plus de ses effets bénéfiques sur le cholestérol LDL et le cholestérol HDL.3 Il a été démontré que la niacine régule à la baisse l’activité transcriptionnelle du promoteur LPA production d’apoB100 présente dans la lipoprotéine (a) .14

Bien que la niacine ait déjà été suggérée comme traitement pour abaisser la lipoprotéine (a) chez les personnes à haut risque présentant une lipoprotéine (a) élevée, 15 les résultats négatifs de 2 grands essais cliniques de formulations de niacine à libération prolongée militent contre cette stratégie.3 Néanmoins, la grande taille et la haute qualité de ces essais ont permis de répondre à des questions relatives à la lipoprotéine (a).

L’AIM -L’essai HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL / High Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes) a randomisé des participants avec une CVD existante et un faible cholestérol HDL pour recevoir soit de la simvastatine plus de la niacine à libération prolongée ou de la simvastatine plus un placebo.16 L’essai a été interrompu prématurément pour manque d’efficacité. Dans une sous-analyse 17, il a été constaté qu’une lipoprotéine (a) élevée prédisait le risque d’événements cardiovasculaires dans les deux bras de traitement. Cependant, il n’a pas réussi à démontrer que les personnes ayant une lipoprotéine (a) élevée tiraient des avantages de la niacine, conformément au résultat global négatif de l’étude.17

Un autre essai de grande envergure sur les statines était l’étude HPS2-THRIVE, qui ont recruté des sujets atteints de MCV préexistante et, après une période de rodage avec un régime standardisé de réduction du cholestérol LDL impliquant la simvastatine plus ou moins l’ézétimibe, ont randomisé les sujets soit à la niacine / laropiprant ou au placebo tout en maintenant le traitement statine / ézétimibe.18 Cet essai également , n’a trouvé aucun bénéfice pour la niacine, après une médiane de 4 ans de suivi. Si une lipoprotéine élevée (a) a prédit des événements ultérieurs dans cette population et si la niacine / laropiprant a modifié cette propension n’a pas encore été abordée, à notre connaissance. Cependant, Parish et al4 ont publié une sous-étude intéressante dans laquelle ils ont étudié l’étendue de la diminution des lipoprotéines (a) par la niacine / laropiprant et ont abordé l’impact des niveaux de lipoprotéines (a) et des tailles d’isoformes sur la diminution.

Fait important , Parish et al ont utilisé les méthodes actuelles «de référence» non seulement pour mesurer les concentrations plasmatiques de lipoprotéines (a), mais aussi les tailles des isoformes d’apo (a). Les premières utilisaient 2 méthodes immunochimiques différentes (selon que les échantillons de référence ou en cours de traitement étaient mesurés ). L’un était le test double monoclonal mis au point et mis en œuvre par les Northwest Lipid Research Laboratories et considéré comme exempt de tout biais lié à l’isoforme. L’autre était le test immunoturbidométrique Denka Seiken, dans lequel ce biais est minimisé. Il est important de noter que la nature des analyses ont non seulement exclu les biais résultant des différents tests utilisés, mais les auteurs ont également validé l’accord entre les 2 méthodes sur un grand sous-ensemble d’échantillons. Pour la taille de l’isoforme apo (a) s, les auteurs ont utilisé une électrophorèse sur gel de dodécylsulfate de sodium-agarose sur des échantillons de plasma réduits, suivie d’une analyse par transfert Western en utilisant un anticorps monoclonal anti-apo (a). Cette technique donne non seulement la taille de l’isoforme apo (a) à un seul niveau de résolution KIV, mais identifie également les deux produits du gène LPA (si 2 sont détectables) et indique leur abondance relative. Cette méthode est bien supérieure aux méthodes basées sur la PCR en temps réel utilisées pour la détermination de la taille des allèles LPA dans les grandes études génétiques, qui ne sont capables de fournir que la somme de 2 tailles d’allèles LPA et sont donc beaucoup moins informatives et spécifiques.

Parish et al ont évalué l’effet de la niacine dans un sous-échantillon de 3978 participants provenant du Royaume-Uni et de la Chine, dans lequel des échantillons de base et de suivi à 1 an étaient disponibles. Ils ont constaté que la niacine / laropiprant abaissait la lipoprotéine (a) en moyenne de 31% (12 nmol / L). Cependant, l’ampleur de l’abaissement a été considérablement affectée par le niveau de lipoprotéine (a) de base et la taille prédominante de l’isoforme apo (a). Par exemple, dans le quintile inférieur de concentration de lipoprotéine (a), il y a eu une réduction de 36% (réduction de 1 nmol / L absolu), alors que dans le quintile supérieur, les réductions correspondantes étaient de 18% et 34 nmol / L. Pour ceux du quintile le plus élevé de la taille de l’isoforme apo (a) (qui correspond aux niveaux de lipoprotéines les plus bas), les réductions étaient de 50% et 4 nmol / L, et dans le quintile inférieur, elles étaient de 16% et 30 nmol / L. En bref, ceux qui ont les niveaux de lipoprotéine (a) les plus élevés et les plus petites tailles d’isoformes ont vu les plus petites réductions en pourcentage mais les réductions absolues les plus élevées. De telles découvertes ne sont pas inattendues car les inhibiteurs de la PCSK9, par exemple, ont des effets similaires.19 En revanche, dans l’essai AIM-HIGH, la niacine à libération prolongée a abaissé la lipoprotéine (a) à un pourcentage plus élevé lorsque la lipoprotéine (a) était élevée ( 20%, 39% et 64% diminuent respectivement dans les 50e, 75e et 90e centiles).17

Cependant, lorsque Parish et al ont examiné la contribution relative de l’isoforme de base des lipoprotéines (a) et apo (a) à ces tendances, ils ont obtenu un résultat surprenant. Ils ont découvert que c’était presque entièrement à cause de la taille de l’isoforme apo (a), la lipoprotéine de base (a) ne jouant qu’un rôle minimal. Compte tenu de la forte association entre les niveaux de lipoprotéine (a) et la taille de l’isoforme apo (a), on aurait pu s’attendre à ce que les deux contribuent ou que leurs contributions soient indiscernables.

Il convient de noter qu’un tout autre résultat a été trouvé avec la réduction du cholestérol LDL par la niacine / laropiprant. Ici, il y avait une tendance à des réductions absolues plus importantes des quintiles supérieurs de cholestérol LDL de base, mais les pourcentages de réduction étaient les mêmes dans tous les quintiles.

Les résultats de cette étude HPS2-THRIVE indiquent qu’il existe une génétique composant, probablement au niveau de la taille de l’allèle LPA, sous-tendant l’ampleur de la diminution de la lipoprotéine (a) évoquée par la niacine / laropiprant. En conséquence, la réponse des niveaux de lipoprotéine (a) à la niacine / laropiprant ne peut pas être prédite uniquement en considérant les niveaux de lipoprotéine (a) de base. En d’autres termes, si 2 personnes ont les mêmes niveaux de lipoprotéine (a), l’individu avec la plus petite lipoprotéine (a) pourrait être plus résistante à la thérapie de diminution des lipoprotéines (a), au moins avec la niacine / laropiprant. Il reste à voir si cet effet pharmacogénétique apparent est généralisable à plus de modalités de réduction des lipoprotéines (a).

Un autre aspect informatif de l’étude de Parish et al était l’inclusion des deux blancs (des États-Unis). Royaume) et sujets chinois. Les sujets chinois avaient des niveaux de lipoprotéine (a) plus bas et des isoformes apo (a) plus grandes dans l’ensemble, mais avaient des niveaux de lipoprotéine (a) plus élevés pour une isoforme donnée dans la gamme de taille moyenne (≈18-27 répétitions KIV). De plus, ces isoformes plus grandes étaient associées à un plus grand degré d’abaissement par la niacine / laropiprant chez les sujets chinois. Ces résultats soulignent un impact génétique potentiel sur les réponses des niveaux de lipoprotéine (a) à une intervention pharmacologique.

Le mécanisme sous-jacent aux observations rapportées dans l’étude HPS2-THRIVE reste à découvrir. Compte tenu de l’effet apparent de la niacine sur la transcription du gène LPA13, il est possible qu’il y ait un variant de séquence dans le promoteur LPA, dans une région hébergeant des éléments sensibles à l’AMPc impliqués dans la régulation de la niacine ou ailleurs, qui est en déséquilibre de liaison avec certains LPA de tailles différentes allèles. Il est également possible que l’effet de la niacine sur la sécrétion de lipoprotéines contenant de l’apoB100 joue un rôle, par analogie avec les effets du mipomersen et du lomitapide sur les taux de lipoprotéine (a )3; un tel effet exigerait une dépendance basée sur la taille des isoformes des interactions apo (a) / apoB100, comme cela a été postulé.20

La pertinence clinique ultime des découvertes de Parish et al. n’est pas claire. Il est peu probable que la niacine soit recommandée comme thérapie de réduction des lipoprotéines (a), à moins qu’une analyse plus approfondie des données HPS2-THRIVE ne révèle que des taux élevés de lipoprotéine (a) prédisent un bénéfice clinique à l’administration de niacine. Pour qu’un clinicien considère la taille de l’isoforme apo (a) dans la prise de décisions de traitement, les phénotypes des lipoprotéines (a) doivent être évalués à l’aide de la technique du gel de sodium dodécyl sulfate-agarose / Western blot – une méthode spécialisée disponible dans seulement une poignée de laboratoires de recherche autour du monde. Même dans ce cas, les présents résultats doivent être considérés dans le contexte de l’objectif thérapeutique présumé de l’hyperlipoprotéinémie à lipoprotéine (a), qui est de réduire la lipoprotéine (a) à un niveau en dessous duquel le risque cardiovasculaire est atténué. La méta-analyse des études de population par la Emerging Risk Factors Collaboration suggère que le risque ne devient significatif que > 50 mg / dL (≈125 nmol / L) .1 Par conséquent, seuls les patients atteints de lipoprotéines ( a) des niveaux supérieurs à cela seraient des candidats pour une thérapie de lipoprotéine (a) -lowering, et la cible du traitement comporterait une valeur < 125 nmol / L, indépendamment de l’isoforme apo (a) Taille. Comme toujours, il reste à démontrer directement que l’abaissement des lipoprotéines (a) empêche les événements cardiovasculaires; avec des agents efficaces de réduction des lipoprotéines (a) en clinique et à l’horizon, les questions posées par les travaux de Parish et al pourraient bientôt trouver une réponse.

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