H Induction et structuration du Diencephalon

Le diencéphale constitue le noyau central du cerveau antérieur. à partir de laquelle les vésicules optiques et télencéphaliques s’évaginent (voir Section I; Fig.1). Il s’étend du mésencéphale à la limite antérieure du cerveau (région de la lame terrninalis. Du chiasme optique. Et de l’hypo-thalamus rétrochiasmatique). Aux stades tardifs de la plaque neurale, la majeure partie du diencéphale se distingue du télencéphale par l’absence d’expression de BF 1 (Foxg1). En revanche, le territoire diencéphalique rostral à la zona limitans intrathalamica (ZLI) est caractérisé par l’expression de BF2, un autre facteur de transcription en hélice ailée (Hatini et al., 1994).

domaines de la plaque basale et alaire (Fig. 1). Les preuves disponibles suggèrent que les tissus de la plaque basale sont induits et modelés par des signaux médiés par SHH provenant du mésendoderme axial (Ericson et al., 1995). Ces signaux sont en partie transduits par les gènes Nkx homeobox. Au moins six gènes sont connus pour être exprimés dans le diencéphale ventral: Nkx2.1. Nkx2.2. Nkx2.4. Nkx5. 1. Nkkx5.2. et Nkx6. 1 (Price, et al., 1992; Bober, et al., 1994; Rinkwitz-Brandt, et al., 1995; Shimamura, et al., 1995; Qiu, et al., 1998; Marcus, et al., 1999; O. Marín et JLR Rubenstein. Observations non publiées). À ce jour, des anomalies hypothalamiques n’ont été signalées que chez des souris mutantes Nkx2.1. L’analyse morphologique de ces mutants révèle que la plupart de l’hypothalamus ventral est méconnaissable (Kimura, et al., 1996), et les études moléculaires démontrent des défauts de structuration précoces (0. Marín et JLR Rubenstein. Observations non publiées).

La transduction du signal SHH dans le diencéphale est médiée par des facteurs de transcription Gli en doigt de zinc. Cependant, alors que la mutation de Shh entraîne la perte d’une grande partie de l’hypothalamus (Chiang, et al., 1996), la mutation des gènes Gli individuels est moins délétère. Ainsi. tandis que les souris mutantes Gli2 ont une perte variable de l’hypophyse. Les doubles mutants Gli 1: Gli2 sont dépourvus d’hypophyse et présentent une expression anormale de Shh et Nkx2.1 dans l’hypothalamus (Park, et al., 2000). Ces études suggèrent que Gli 1 et Gli2 ont des fonctions de chevauchement médiatisant la signalisation Shh dans le diencéphale. À l’appui du rôle des facteurs Gli dans le développement du diencéphale, un homologue de Gli2 est nécessaire pour le développement de l’hypothalamus postoptique et de l’hypophyse antérieure chez le poisson zèbre, sur la base de l’analyse des mutants you-too (Karlstrom, et al., 1999) . De façon intéressante. Fgf8 est également exprimé dans la région la plus antérieure du diencéphale ventral. où il peut participer en collaboration avec Shh à la structuration de l’hypothalamus tubéral (Fig. 4; Ye, et al., 1998).

L’induction et la structuration de l’hypothalamus ventral sont fortement liées au développement de l’hypophyse (revue dans Treier et Rosenfeld, 1996; Watkins-Chow et Camper, 1998; Dasen et Rosenfeld, 1999). L’hypophyse se compose de deux parties, l’adénohypophyse et la neurohy-pophyse. L’adénohypophyse se développe à partir de la partie médiane de la crête neurale antérieure et englobe l’hypophyse antérieure et intermédiaire. La neurohypophyse. en revanche, se développe à partir de la plaque neurale médiale adjacente et comprend l’hypophyse postérieure (Couly et LeDouarin, 1985; examiné dans Rubenstein, et al., 1998). Ce sujet sera traité en détail au chapitre 20.

La structuration dorsale et la régionalisation du diencéphale sont médiées par des membres du TGF-β. Familles WNT et FGF. Au moins six gènes Wnt sont exprimés dans des domaines se chevauchant partiellement dans le diencéphale en développement (Hollyday, et al., 1995). Wnt1, 3a, 4, 5a et 8b sont exprimés dans une ou deux subdivisions caudales du diencéphale alaire en développement, du synencéphale (c.-à-d., Pretectum) et du parencéphale postérieur (c.-à-d. . En revanche. Wnt7b est exprimé dorsalement dans le parencéphale antérieur (c’est-à-dire le thalamus ventral). Wnt1: Les doubles mutants Wnt3a présentent une hypoplasie sévère à la fois du mésencéphale et du cerveau antérieur caudal (S. M. Lee et A. P. McMahon, communication personnelle). En outre. Il a été démontré que la fonction Wnt 1 est requise pour l’expression normale de Sim2 dans le diencéphale (Mastick et al., 1996). Sim2 est un homologue murin du gène unique de la drosophile. est exprimée au cours des premiers stades de la régionalisation diencéphalique (Fan, et al., 1996).

La structuration AP du diencéphale et la formation des prosomères sont mal comprises. Il existe des preuves d’une transition majeure dans les propriétés AP au ZLI. une région limite transversale entre les primordiums du thalamus dorsal et ventral (Fig. 1; revue dans Puelles et Rubenstein, 1993; Rubenstein et Beachy, 1998).Caudal au ZLL, le FGF8 peut induire l’expression du gène homéobox gravé et transformer le tube neural pour se développer en tissus mésencéphale et cérébelleux (Martinez, et al., 1999). Antérieur au ZLI. FGF8 n’induit pas les tissus du mésencéphale / cérébelleux, mais il induit l’expression du marqueur télencéphalique BF 1 (Foxg 1: Shimamura et Rubenstein, 1997). À mesure que le diencéphale mûrit. les gènes exprimés dans la plaque basale sont exprimés dans le ZLI (par exemple, Shh. Nkx2.2. et Sim1: Shimamura, et al., 1995; Fan, et al., 1996). suggérant que le ZLI devienne un centre de modélisation à ce stade. L’expansion dorsale de Shh au ZLI se rapproche du toit diencéphalique. où Fgf8 et Bmp4 sont exprimés (Crossley, et al., 2001). À peu près au même moment, des gènes tels que Gbx2 et Dlx2 sont exprimés dans le thalamus dorsal (prosomère 2) et le thalamus ventral (prosomère 3), où ils sont nécessaires pour la différenciation de ces primordia (Miyashita-Lin, et al., 1999; O . Marín. SA Anderson. Et JLR Rubenstein. Observations non publiées.

Comme dans d’autres régions de la neuroaxie, l’expression de Pax6 dans le diencéphale semble contrôler certains aspects de la structuration et de la régionalisation dorsoventrales. Par exemple, les marqueurs ventraux du diencéphale sont exprimés plus dorsalement que la normale chez les mutants Pax6 (Grindley, et al., 1997). En outre. des défauts dans l’établissement des limites moléculaires transversales dans le diencéphale sont trouvés en l’absence de fonction Pax6 (Stoykova, et al., 1996, 1997; Grindley, et al., 1997; Mastick, et al., 1997; Warren et Price, 1997). Le thalamus ventral semble être plus sévèrement affecté que le thalamus dorsal ou le prétectum chez les mutants Pax6 (Stoykova, et al., 1996), probablement en raison de l’élargissement anormal du ZLI en l’absence de mutants Pax6 (Grindley, et al. , 1997).