Frameshift Mutation Définition

Les mutations Frameshift sont des insertions ou des suppressions dans le génome qui ne sont pas des multiples de trois nucléotides. Ils constituent un sous-ensemble de mutations d’insertion-délétion (indel) qui se trouvent spécifiquement dans la séquence codante des polypeptides. Ici, le nombre de nucléotides qui sont ajoutés ou supprimés de la séquence codante ne sont pas des multiples de trois. Elles peuvent résulter de mutations extrêmement simples telles que l’ajout ou la suppression d’un seul nucléotide.

Les mutations de décalage de trame n’incluent pas les substitutions où un nucléotide en remplace un autre. Dans les mutations de substitution, le polypeptide ne change que d’un seul acide aminé. Les mutations Frameshift n’incluent pas non plus les indels dans les régions non codantes ou régulatrices du génome car ces mutations n’ont aucun effet direct sur la séquence d’acides aminés, bien que la régulation des protéines puisse changer.

Effets des mutations Frameshift

Les mutations de décalage de trame sont parmi les changements les plus délétères de la séquence codante d’une protéine. Ils sont extrêmement susceptibles de conduire à des changements à grande échelle de la longueur du polypeptide et de la composition chimique, résultant en une protéine non fonctionnelle qui perturbe souvent les processus biochimiques d’une cellule. Les mutations de décalage de cadre peuvent conduire à une fin prématurée de la traduction de l’ARNm ainsi que la formation d’un polypeptide étendu.

Les séquences d’acides aminés en aval de la mutation de décalage de cadre sont également susceptibles d’être chimiquement distinctes de la séquence d’origine . Par exemple, si une mutation de décalage de cadre se produit dans une protéine transmembranaire intégrale, elle pourrait modifier considérablement l’étirement des résidus hydrophobes qui couvrent la bicouche lipidique, rendant impossible la présence de la protéine à son emplacement subcellulaire. Lorsque de telles erreurs se produisent, la cellule perçoit souvent le manque de protéine fonctionnelle et tente de compenser en régulant à la hausse l’expression du gène muté. Cela peut même submerger la machinerie de traduction de la cellule, entraîner un grand nombre de protéines mal repliées qui pourraient éventuellement conduire à une altération à grande échelle de toutes les fonctions même de la mort cellulaire.

Maladies causées par des mutations de décalage de cadre dans les gènes comprennent la maladie de Crohn, la fibrose kystique et certaines formes de cancer. En revanche, lorsque certaines protéines deviennent dysfonctionnelles, elles pourraient avoir un effet protecteur, comme le montre la résistance au VIH chez les personnes ayant un gène récepteur de chimiokine (CCR5) contenant une mutation de décalage de cadre.

Étant donné que les mutations par décalage de cadre sont généralement des modifications du matériel génétique dans chaque cellule, il est rare de trouver un remède. La plupart des interventions sont palliatives.

Le code génétique

La principale raison de la présence de mutations de décalage de cadre est le mécanisme du corps pour traduire l’information génétique en séquences d’acides aminés via un code génétique basé sur des triplets . Cela signifie que chaque ensemble de trois nucléotides sur un ARNm représente soit un acide aminé, soit une instruction d’arrêt de la traduction.

Découverte du code génétique

Les expériences initiales de Mendel sur la transmission de la génétique les traits pointaient vers une entité physique et chimique distincte qui portait des informations génétiques. Sur la base de l’analyse biochimique globale des cellules, quatre composants principaux ont été détectés: glucides, lipides, protéines et acides nucléiques. N’importe lequel de ces composants pourrait représenter du matériel génétique.

Les premières recherches sur la nature chimique du génome ont émis l’hypothèse que les protéines, avec 20 acides aminés, étaient plus susceptibles de porter les facteurs ou les gènes de Mendel. Cependant, des expériences ultérieures ont indiqué que les acides nucléiques étaient les vecteurs de l’information génétique. Cela présentait une difficulté intéressante. Bien que les acides nucléiques aient été analysés chimiquement comme étant des polymères composés de 4 nucléotides différents, il n’était pas clair comment les informations sur la variété éblouissante de formes et de fonctions dans le corps pouvaient provenir de seulement 4 nucléotides.

Triplet Codon

Un peu plus tard, le dogme central de la biologie moléculaire indiquait que la plupart des organismes utilisaient l’ARN comme intermédiaire entre l’ADN et les protéines. Cela a soulevé la question suivante de savoir comment quatre bases pourraient transporter l’information pour coder 20 acides aminés. Si chaque nucléotide codait pour un seul acide aminé, alors seulement quatre acides aminés pourraient être codés de manière fiable et reproductible. Si tous les deux nucléotides codaient pour un acide aminé, cela conduirait toujours à seulement 16 acides aminés. Par conséquent, un minimum de trois nucléotides était nécessaire pour coder 20 acides aminés.

Il y a 64 permutations possibles à partir de triplets nucléotidiques où chaque position dans le triplet peut être l’un des 4 nucléotides. Ces triplets de nucléotides étaient appelés codons. Cela a également donné lieu à l’idée de redondance – chaque acide aminé pouvait être représenté par plus d’un triplet de codons.Certaines expériences ont également révélé que les codons étaient «lus» par la machinerie de traduction comme des morceaux discrets de 3 bases. Autrement dit, les ribosomes «voient» ces codons comme une série de mots de trois lettres. Par exemple, si une molécule d’ARN a la séquence AAAGGCAAG, alors elle peut coder pour un maximum de 3 acides aminés des 3 codons AAG, GGC et AAG.

Translocation des ribosomes

Le ribosome avance de trois bases après que chaque acide aminé a été attaché à la chaîne polypeptidique en croissance. La façon dont le ribosome se déplace est une raison importante pour laquelle les mutations de décalage de cadre sont délétères et ont des effets disproportionnés sur la fonction des protéines. Par exemple, si le ribosome ne se déplaçait que d’une seule base à chaque fois, l’ARNm précédent contenant 9 nucléotides peut être lu comme AAA, AAG, AGG, GGC, GCA, CAA et AAG, donnant lieu à un polypeptide avec 7 acides aminés. Si la translocation des ribosomes ne déplaçait qu’une base à la fois, l’insertion d’un seul nucléotide n’entraînerait qu’un petit changement de la séquence d’acides aminés, et peut-être aucun changement de la longueur du polynucléotide.

Cadres de lecture

Dans l’exemple précédent, la chaîne polynucléotidique peut coder pour un maximum de 3 acides aminés. Cependant, selon les régions en amont, les boîtes extensibles donnent également seulement 2 acides aminés. C’est-à-dire que si le ribosome s’aligne avec AAG ou AGG au lieu de AAA initialement, le polymère nucléotidique est lu d’une manière différente. De cette façon, en fonction de la position du site de départ de la traduction, toute séquence de codage peut être lue de 3 manières différentes. Étant donné que la plupart de l’ADN est composé de doubles brins complémentaires, cela conduit à un total de 6 «cadres de lecture» différents, dont un seul aboutit à la séquence d’acides aminés correcte pour la protéine finale.

Cependant, quand il y a est une mutation indel, il y a un décalage du cadre de lecture en aval de la mutation. Cela entraîne une mutation par décalage de cadre.

Exemples de mutation par décalage de cadre

L’image ci-dessus montre le nucléotide et les séquences d’acides aminés dans une protéine de type sauvage ainsi que le résultat d’une insertion nucléotidique, conduisant à l’incorporation d’acides aminés incorrects et à la fin prématurée de la synthèse polypeptidique. Alors que l’ARNm d’origine a une séquence de AUG AAG UUU GGC AUA GUG CCG, l’insertion d’un résidu uracile supplémentaire à la neuvième position change le cadre de lecture. Au lieu de produire un polypeptide de 7 acides aminés commençant par la méthionine et se poursuivant jusqu’à la proline, il se termine après 4 acides aminés, avec des résidus de leucine et d’alanine mal incorporés.

L’image ci-dessous montre les différents types de mutations qui pourraient affectent gravement la séquence d’acides aminés. Le panneau A montre la substitution de 2 bases entraînant un codon stop prématuré, tronquant la protéine. Les panneaux B et D démontrent l’effet de l’insertion d’un seul nucléotide ou de la délétion de 4 nucléotides. Dans les deux cas, une mutation de décalage de cadre modifie toutes les séquences d’acides aminés en aval. Le panneau C est un sous-ensemble d’indels où 3 (ou des multiples de 3) nucléotides sont insérés ou supprimés. Il n’y a pas de mutation de décalage de cadre. Dans ce type particulier de mutations indel, le nombre de nucléotides mutés est assez faible, il peut également y avoir un effet très limité sur la fonction des protéines

• Site A du ribosome – Le site ribosomal qui reçoit principalement un ARNt entrant chargé d’un résidu d’acide aminé. Les liaisons peptidiques sont formées au site A.
• Radiomarquage – Également connu sous le nom de marquage radio-isotopique, est une technique utilisée pour détecter le mouvement d’une molécule particulière à travers un système chimique, biochimique ou cellulaire, en remplaçant certains des les atomes dans les réactifs avec des isotopes radioactifs.
• Codons d’arrêt – Séquences nucléotidiques, en particulier dans l’ARNm qui signalent la fin de la traduction. UAA, UAG et UGA sont les codons d’arrêt canoniques.
• Type sauvage – Souche, gène ou caractéristique couramment trouvé, perçue comme étant la forme originale du phénotype.

Quiz

1. Lequel de ceux-ci entraînerait une mutation de décalage de cadre?
A. Insertion de 3 nucléotides
B. Suppression de 18 nucléotides
C. Insertion de 17 nucléotides
D. Tout ce qui précède

2. Comment une mutation de décalage de cadre causée par un seul nucléotide peut-elle changer radicalement la longueur d’un polypeptide?
A. Un changement de cadre de lecture modifie la position du site d’arrêt de la traduction
B. L’insertion ou la suppression d’un nucléotide affecte la longueur des acides aminés
C. Le site A du ribosome ne peut pas aller au-delà du site de mutation
D. Tout ce qui précède

3. Pourquoi les mutations de décalage de cadre sont-elles relativement rares?
A. Dans les protéines critiques, les mutations de décalage de cadre peuvent entraîner des grossesses non viables
B. Ils sont particulièrement rapidement réparés par les mécanismes de réparation de l’ADN de la cellule
C. Il est difficile d’insérer ou de supprimer un nucléotide dans un étirement d’ADN
D. Tout ce qui précède