Toulouse-Lautrec a décidé d’être peintre, et avec le soutien de son oncle Charles et de plusieurs peintres familiaux, comme Princeteau, John Lewis Brown et Jean-Louis Forain, partent vivre à Paris en 1881. Là, il est l’élève de Léon Bonnat, portraitiste de mode, et lorsque l’atelier Bonnat ferme en septembre 1882, il doit cherchez un nouvel enseignant, qui était Fernand Cormon. Dans l’atelier de Cormon, il se lie d’amitié avec Vincent van Gogh.

En 1884, Toulouse-Lautrec s’installe dans le quartier de Montmartre, où il a des voisins comme Edgar Degas. La fascination qu’il éprouvait pour les lieux de la vie nocturne l’amena à les fréquenter régulièrement et à devenir un client régulier de certains d’entre eux, comme le Salon de la rue des Moulins, le Moulin de la Galette, le Moulin Rouge, Le Chat Noir ou les Folies Bergère. : Tout ce qui touche à ce monde, y compris la prostitution, était l’un des thèmes principaux de son travail. Dans ses œuvres de la pègre parisienne, il peint des acteurs, des danseurs, des bourgeois et des prostituées. Il les a peintes dans sa vie quotidienne: pendant qu’elles changeaient, quand chaque service était terminé ou quand ils attendaient une inspection médicale.

Contrairement aux artistes impressionnistes, il ne s’intéressait guère au genre de paysage et aux environnements préférés fermé, éclairé par une lumière artificielle, ce qui lui a permis de jouer subjectivement avec les couleurs et les cadres. Très observateur, il était attiré par les gestes des chanteurs et des comédiens, et il aimait ridiculiser l’hypocrisie des puissants, qui rejetaient bruyamment les mêmes vices et environnements dont ils jouissaient en privé.

Les propriétaires du cabarets Ils lui ont demandé de dessiner des affiches pour promouvoir leurs spectacles, ce qui était très enthousiasmé par Lautrec, car pendant ses longues nuits dans ces lieux, il dessinait tout ce qu’il voyait et le laissait sur les tables. Contrairement au mal compris Vincent van Gogh, Toulouse-Lautrec vendait même des œuvres et était reconnu, même si sa popularité résidait dans ses illustrations pour les magazines et les affiches publicitaires plus que dans la peinture à l’huile.

Il avait de grands amis comme la danseuse Jane Avril, à qui elle a dédié plusieurs peintures et affiches. Il a rencontré des danseurs de renom tels que Valentín el Descoyuntado, des clowns et d’autres personnages de fêtes et de spectacles en banlieue. Ce monde de vice et d’extravagance était un refuge pour Lautrec, qui se sentait rejeté par la noblesse à laquelle il appartenait par origine. Son handicap provoquait le rejet dans les salons chics, et à Montmartre il pouvait passer inaperçu et libérer sa bohème. Il a critiqué tous ceux qui reflétaient les paysages dans leurs peintures, car il croyait que ce qui valait vraiment la peine, c’était les gens, les gens. Il se considérait comme un chroniqueur social et il mixait, peignait et était comme le peuple. Il a peint de grandes œuvres telles que l’Inspection médicale.

En 1886, il quitte l’atelier de Cormon et loue le sien. Dans les années 1890, il se rend à Londres, où il rencontre et représente Oscar Wilde; Il a également conçu le programme de la main (brochure ou livret) distribué lors de la première parisienne de son drame Salomé.

Il a eu des problèmes d’alcool et a également contracté la syphilis, qui a souvent conduit à des crises de folie. L’alcoolisme a détérioré sa santé et, à partir de 1897, il a souffert de manie, de dépression et de névrose, ainsi que de crises de paralysie dans les jambes et d’un côté. En 1897, il dut être emmené dans la rue à cause d’une ivresse, et peu de temps après, dans un délire tremens, il vint tirer sur les murs de sa maison en croyant qu’ils étaient pleins d’araignées. Pourtant, il a continué à peindre régulièrement et rapidement; mais il fut repris ivre en 1899 et admis dans un hôpital psychiatrique, où il réalisa une collection de peintures sur le cirque. Ils l’ont laissé aller chez sa mère dans ses possessions près de Bordeaux, et le 9 septembre 1901 il mourut cloué au lit.

En 1922, sa mère et son marchand ouvrent le musée Toulouse-Lautrec au Palacio de la Berbie , Albi, très visitée et reconnue pour sa vaste collection.