La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé le médicament hypocholestérolémiant Nexletol (acide bempédoïque) le 21 février 2020 pour traiter hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH) et pour les adultes atteints d’une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie (ASCVD) qui ont besoin d’une réduction supplémentaire du cholestérol LDL.

Le médicament oral une fois par jour est destiné à être pris en complément d’un un régime alimentaire sain pour le cœur et la dose maximale de statines tolérée par un patient.

« Il s’agit d’une nouvelle classe de médicaments passionnante et d’une nouvelle option pour un médicament oral que nous pouvons utiliser pour les patients à haut risque maladie vasculaire athéroscléreuse comme les crises cardiaques ou les accidents vasculaires cérébraux », explique Alec J. Moorman, MD, professeur agrégé de cardiologie et de médecine à la faculté de médecine de l’Université de Washington à Seattle.« Nexletol sera utile en tant que thérapie complémentaire aux statines pour les patients qui n’atteignent pas leurs objectifs de traitement ou pour les patients qui ne tolèrent pas les statines, ce qui est le plus souvent dû à des effets secondaires musculaires », dit-il.

Les statines sont considérées comme un traitement de première intention pour traiter le cholestérol LDL, mais parfois les gens ne le peuvent pas tolèrent une dose suffisamment élevée pour atteindre leur objectif de LDL, et dans certains cas, ils ne peuvent pas du tout prendre de statine, selon le Dr Moorman.

Nexletol bloque un enzyme impliquée dans la synthèse du cholestérol qui fonctionne réellement en amont de l’enzyme bloquée par les statines, selon Moorman. « Nexletol fonctionne sur la même voie mais à un endroit différent, et comme il ne fonctionne que dans le foie et sur cette enzyme différente, il semble réduire ou éliminer considérablement ces effets musculaires », dit-il. « Effets secondaires musculaires sont certainement la principale raison pour laquelle les patients sont incapables de prendre une statine ou la dose recommandée d’un médicament à base de statine », dit-il.

La HeFH est une maladie génétique héréditaire qui provoque chez une personne un cholestérol LDL dangereusement élevé niveaux supérieurs à 190 pour les adultes. Par rapport aux personnes qui ont un LDL moyen, les personnes atteintes de cette maladie ont un risque cinq fois plus élevé de maladie coronarienne sur une période de 30 ans, selon l’American Heart Association (AHA).

Un taux de cholestérol LDL élevé peut augmenter le risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD), qui comprend la maladie coronarienne, la maladie artérielle périphérique et un accident ischémique transitoire (AIT) ou un accident vasculaire cérébral, selon les directives du American College of Cardiology (ACC) et l’American Heart Association (AHA).

Les essais montrent que Nexletol est efficace pour réduire le LDL

L’approbation était basée sur plusieurs essais pivots de phase 3 qui semblaient sur l’innocuité et l’efficacité de Nexletol.

• Un essai randomisé contrôlé par placebo publié en mars 2019 dans le New England Journal of Medicine a étudié des personnes ayant un LDL d’au moins 70 qui étaient sur la dose maximale d’une statine qu’ils pouvaient tolérer comme déterminé par les chercheurs. Après 12 semaines, le LDL moyen du groupe prenant Nexletol est passé de 103 à 84, soit une baisse de 16,5% par rapport à la valeur initiale.
• Un total de 779 personnes atteintes d’une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD), hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH) ou les deux ont été randomisés pour recevoir Nexletol ou un placebo en plus de la dose maximale d’une statine qu’ils pouvaient tolérer.

À la fin de l’essai de 12 semaines, publié dans le Journal de l’American Medical Association en novembre 2019, les personnes prenant Nexletol ont montré une réduction de 17% de leur cholestérol LDL par rapport au groupe prenant uniquement la statine plus un placebo.

La réduction du cholestérol équivaut-elle à moins de crises cardiaques et de décès?

Le cholestérol LDL est un composant du cholestérol global, et « LDL » signifie lipoprotéines de basse densité; le nom est basé sur ses caractéristiques physiques, selon Moorman. « Le LDL pénètre dans la paroi artérielle et forme des plaques et favorise l’inflammation. Ces plaques de cholestérol peuvent se développer et restreindre le flux sanguin vers le muscle cardiaque. Si une plaque se rompt, elle peut provoquer une crise cardiaque. »

On ne sait pas si la réduction du cholestérol LDL dans cette population avec Nexletol se traduira par moins d’événements cardiaques majeurs ou moins de décès dus à une maladie cardiaque. Un essai de phase 3 est actuellement en cours pour déterminer si le médicament réduit le risque cardiovasculaire, et il est probable que les données ne seront pas présentées avant 2022.

« Je pense que nous verrons certains avantages dans la réduction des événements , mais je dirai que l’effet de ce médicament sur la réduction du LDL est modeste par rapport à certains autres types de médicaments que nous avons », dit Moorman.

Il note que les inhibiteurs de PCSK9 ont montré une plus grande réduction du LDL que Nexletol, mais la réduction des événements vasculaires dans cette classe de médicaments était plus faible que prévu.Des études ont montré que les inhibiteurs de la PCSK9 peuvent abaisser le LDL d’environ 48 pour cent.Deux essais publiés impliquant des inhibiteurs de la PCSK9 ont tous deux rapporté une réduction de 15% des décès toutes causes confondues.

Les inhibiteurs de la PCSK9 sont une classe de médicaments qui aident à préserver le nombre de récepteurs des cellules hépatiques dont le travail consiste à se débarrasser de l’excès le cholestérol, qui à son tour abaisse la quantité de cholestérol dans le sang. Ces médicaments biologiques ne sont disponibles que sous forme d’injection.

« Nous savons que le cholestérol contribue à la crise cardiaque et aux accidents vasculaires cérébraux; c’est pourquoi la FDA a accepté que la réduction du cholestérol seule soit un résultat suffisant pour approuver le médicament », Dit Moorman.« Je pense qu’il y a des raisons d’être prudent et d’adopter une approche «attentiste». Je pense que moi-même, avec beaucoup de mes collègues, je tarderai à prescrire ce médicament jusqu’à ce que les études sur les événements soient terminées; nous pouvons réserver le médicament à un très petit segment de notre population de patients, alors qu’il pourrait y avoir une utilisation plus large si nous voyons la réduction des événements prouvée dans ces derniers essais », dit-il.

Nexletol est-il sûr? h2>

D’après ce que nous avons vu dans les essais, Nexletol ressemble globalement à un médicament relativement sûr, dit Moorman. «La seule chose préoccupante qui a été montrée dans les deux grands essais était une incidence accrue de goutte», dit Moorman. La goutte peut être un trouble douloureux pour les patients, et une goutte incontrôlée peut entraîner d’importantes complications cliniques indésirables, ajoute-t-il.

Les effets indésirables les plus courants de Nexletol étaient des infections des voies respiratoires supérieures, des spasmes musculaires, une augmentation des taux d’acide urique (hyperuricémie), des maux de dos, des douleurs ou inconfort abdominaux, une bronchite, des douleurs aux extrémités, une anémie et une élévation des enzymes hépatiques.

Bien que les études aient examiné les avantages de la réduction des LDL avec ce que les chercheurs ont déterminé comme étant la dose de statine la plus élevée tolérée, le nouveau médicament ne doit pas être utilisé avec une dose de simvastatine (Zocor) supérieure à 20 milligrammes (mg). ou pravastatine (Pravachol) 40 mg.

Selon un communiqué d’Esperion, Nexletol sera disponible sur ordonnance à partir du 30 mars 2020.