La médecine factuelle est un processus évolutif, destiné à favoriser et à diffuser les meilleures pratiques à partir d’une analyse critique continue des données disponibles. Un défi sous-traité concerne la détection et la correction des retards lorsque les preuves appuient, mais ne parviennent pas à effectuer, un changement opportun dans la pratique. Un exemple concerne les concentrations sériques de digoxine (SDC) dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique (IC) car (1) les SDC «thérapeutiques» largement diffusées et utilisées pour le traitement de l’IC ne sont pas systématiquement alignées sur des valeurs factuelles considérablement plus faibles et (2 ) cette divergence – une variante du syndrome de «l’inertie clinique» – peut conduire à une exposition inutile des patients à des toxicités potentiellement mortelles.

Compte tenu de sa place historique dans la thérapeutique médicale, la digoxine et les glycosides cardiaques associés ont contourné le formaldéhyde essais cliniques rigoureux en plusieurs phases conçus pour déterminer la tolérabilité, la toxicité et l’efficacité. Depuis plus de deux siècles, les préparations de digitaline ont une longue histoire dans le contrôle de la réponse ventriculaire dans la fibrillation auriculaire et le traitement de l’IC.1 En outre, plusieurs essais randomisés réalisés à partir de 30 ans ont démontré que la digoxine confère des avantages chez les patients atteints d’IC chronique liée à l’IC. Cependant, ces études étaient de petite taille, avec d’importantes limites.8 Des preuves plus convaincantes n’étaient pas disponibles jusqu’à la publication de l’essai Digitalis Investigation Group (DIG) en 1997.9 Cet essai prospectif randomisé à grande échelle a démontré que le traitement à long terme par digoxine n’a eu aucun effet sur la mortalité seule, mais a légèrement diminué le risque combiné de décès et d’hospitalisation chez les patients répondant aux critères d’entrée.

L’American College of Cardiology / American Heart Association10 et la Société européenne de La cardiologie11 recommande actuellement la digoxine pour le traitement de l’IC dans des circonstances cliniques spécifiques. Malgré ces recommandations, l’utilisation globale de la digoxine a diminué au cours des 10 années précédentes.12 Un rapport faisant état d’une diminution concomitante de la morbidité et de la mortalité liées à la digitaline peut refléter sa diminution de l’utilisation.13 D’autres raisons peuvent être liées à des préoccupations concernant la toxicité et la disponibilité de la digitaline. de plusieurs autres approches pour traiter l’IC, qui sont accompagnées d’une solide base de preuves soutenant les avantages de la mortalité – à savoir les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine 14,15, 5 et les antagonistes β-adrénergiques16,17. , un article récemment publié a rapporté que, chez les patients âgés, la digoxine est responsable du troisième taux d’hospitalisation pour événements indésirables médicamenteux le plus élevé aux États-Unis.18 Par conséquent, avec une incidence annuelle estimée de 4% à 5% par utilisateur12 et un coût de > 6 500 $ par épisode, 19 avec morbidité associée et mortalité potentielle, la toxicité de la digoxine reste un problème important dans les cliniques contemporaines

Le développement d’un radioimmunoessai il y a environ 40 ans a été une percée dans la relation entre le SDC et le risque de toxicité. Comme indiqué par Smith et al, 20 niveaux de digoxine sérique chez 10 patients non toxiques (sans fibrillation auriculaire) à des doses orales de 0,25 mg / jour étaient de 1,1 ± 0,3 ng / ml (intervalle de 0,8 à 1,6) et 1,4 ± 0,4 ng / ml (intervalle 0,9 à 2,4) pour 11 patients cliniquement non toxiques à 0,50 mg / jour (une dose rarement utilisée dans la pratique contemporaine). Une toxicité déterminée uniquement par des manifestations électrocardiographiques (p.ex., tachycardie auriculaire avec bloc, tachycardie ventriculaire, battements auriculaires ou ventriculaires prématurés fréquents ou multifocaux, bloc du deuxième ou du troisième degré, fibrillation auriculaire avec réponse ventriculaire lente) a été observée chez 18 patients à un niveau de 3,3 ± 1,5 ng / ml (plage de 2,1 à 8,7). Les conclusions de cette petite mais importante étude sont devenues la base de la directive non officielle mais largement acceptée selon laquelle le risque de toxicité est le plus susceptible de se produire avec des concentrations sériques > 2,0 ng / ml et est presque certain à > 3,0 ng / ml. Sur la base des données issues de ces 39 patients, une plage thérapeutique de 0,8 à 2,0 ng / ml a été établie.

Cependant, le maintien de la limite supérieure de concentration sérique ~ 2,0 ng / ml n’est plus défendable. Premièrement, cela peut donner aux cliniciens un faux sentiment de réassurance que les patients avec des niveaux inférieurs ne sont pas à risque d’excès de digitaline. Certains patients sont plus sensibles à la digitaline (en particulier les personnes âgées) et peuvent montrer des signes de toxicité avec les SDC thérapeutiques.21 Deuxièmement, des agents supplémentaires utilisés en association avec la digoxine dans le traitement de l’IC peuvent prédisposer un patient à la toxicité (par exemple, diurétiques potassiques) . De plus, les patients atteints d’IC chronique et de fibrillation auriculaire paroxystique ou persistante peuvent être placés sous amiodarone ou dronédarone, ce qui augmente la concentration de digoxine à l’état d’équilibre, ce qui nécessite une diminution de la dose ≥ 50%.22–25

Plus inquiétant, c’est que cette fourchette thérapeutique est bien au-dessus de celle indiquée comme prudente sur la base des données publiées. Une petite étude de 20 patients atteints d’IC, publiée avant l’essai DIG, a démontré qu’une amélioration de la qualité de vie et de la capacité d’exercice fonctionnelle pouvait être dérivée de SDC allant de 1,2 à 1,8 ng / ml.4 L’essai DIG visait à maintenir les SDC creux à 0,5 à 1,5 ng / ml chez les patients inscrits, et le SDC moyen était de 0,8 ng / ml.9 De plus, 2 autres grands essais randomisés publiés après l’essai DIG, démontrant que l’IC s’est aggravée avec le retrait de la digoxine, ont maintenu des SDC de 1,2 ng / ml .6,7 Une autre étude a démontré que les patients atteints d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse – un groupe prédisposé au potassium et à d’autres instabilités électrolytiques – présentaient un risque accru de mortalité globale suite à un traitement concomitant par digoxine; les SDC les plus sûrs étaient < 0,9 ng / ml.26

Les analyses post hoc de l’essai DIG ont en outre soutenu les conclusions selon lesquelles des SDC plus élevés étaient préjudiciables. L’un d’eux, bien que confirmant que l’arrêt de la digoxine était associé à une aggravation de l’IC chez les patients ambulatoires, a montré que la poursuite de la digoxine à des SDC «faibles» (0,5 à 0,9 ng / ml) était associée à une diminution significative de la mortalité toutes causes. et hospitalisations par rapport aux SDC ≥1,0 ng / ml.27 Une autre analyse a indiqué que les SDC > 1,2 ng / ml peuvent être nocifs28 et que le maintien d’une concentration minimale de 0,5 à 0,8 ng / ml semblaient offrir les avantages d’un traitement avec un risque moindre d’effets indésirables29.

En réponse à ces preuves, la Heart Failure Society of America (HFSA), dans ses directives de pratique de 2010, a indiqué la concentration sérique de digoxine devrait être < 1,0 ng / ml et de préférence 0,7 à 0,9 ng / ml.30 Il convient de noter que ces recommandations HFSA ont été renforcées par rapport à celles publiées précédemment en 2000, dans lesquelles aucune fourchette cible n’était spécifiquement mentionné.31

Ainsi, les données actuelles soutiennent fortement la diminution du w Les SDC thérapeutiques idemement utilisées et recommandées vont de 0,8 à 2,0 ng / ml à des valeurs bien inférieures (par exemple, 0,5 à 0,8 ng / ml) dans le traitement de l’IC chronique. Bien que certaines ressources influentes aient adopté ces fourchettes plus étroites, d’autres ne l’ont pas fait. Même dans certains textes à plusieurs auteurs, des recommandations disparates sont fournies (tableau 1). Plusieurs facteurs peuvent contribuer à l’échec de l’adoption de la médecine factuelle dans la pratique quotidienne.32,33

Premièrement, l’inertie clinique est généralement définie comme l’échec des prestataires de soins de santé à initier ou à intensifier le traitement lorsque cela est indiqué. 34 Peut-être que cette définition devrait être élargie pour inclure la lenteur ou la résistance à apporter tout changement dans la pratique (pas seulement l’intensification) malgré des preuves solides à l’appui de cette modification. L’exemple de la «réduction des effectifs» des niveaux de digoxine, bien qu’en dehors de la définition classique de l’inertie clinique, peut être lié à la «réfractarité» à la mise en œuvre de nouvelles lignes directrices de manière opportune et efficace. Ce type de «bloc de sortie» fondé sur des preuves n’est pas propre à la digoxine.

Deuxièmement, la plupart des études examinant la toxicité de la digoxine et de la digitaline ont été publiées dans des revues spécialisées avant l’ère actuelle, lorsque les résumés et l’accès électronique à cette littérature sont devenus L’introduction réussie de nouvelles directives cliniques dépend de nombreux facteurs, notamment le contexte clinique et les méthodes d’élaboration, de diffusion et de mise en œuvre de ces directives35. Les directives HFSA ne sont probablement pas aussi largement lues par les praticiens en dehors de la cardiologie. Cependant, cette explication est: au mieux, seulement en partie explicative parce que les articles dans des revues non spécialisées ont examiné de manière critique les DDC actuellement acceptées et ont fortement encouragé l’adoption de gammes de référence de sérum plus appropriées (inférieures) pour la décennie précédente environ.36,37

Troisièmement, le fait de ne pas adopter de nouvelles directives de pratique peut être plus probable lorsque les données à l’appui ne sont pas entièrement dérivées d’un essai contrôlé randomisé «étalon-or» s. Des appels à des recherches fondamentales et cliniques supplémentaires ont été lancés38. Bien que les essais post-hoc et observationnels présentent des limites bien décrites – en particulier celles relatives à la digoxine39 -, de nouvelles études prospectives randomisées visant à aborder la fourchette optimale des taux sériques de digoxine ne semblent ni réalistes ni nécessaires. L’essai DIG et les analyses post hoc ultérieures sont cohérents et convaincants, en particulier à la lumière de l’efficacité limitée et de la toxicité potentielle élevée de ce médicament.

Quelles sont les prochaines étapes vers la standardisation et la diffusion de lignes directrices appropriées pour les SDC de digoxine recommandés ?Une suggestion est que des groupes d’experts des sociétés médicales compétentes soient convoqués pour aborder explicitement «l’éventail des fourchettes recommandées», réexaminer de manière critique la littérature, puis publier et diffuser largement des «comptes rendus de la digitale à jour fondés sur des preuves». ces directives devraient inclure des recommandations graduées sur l’utilisation de la digoxine non seulement dans l’IC, mais également dans la fibrillation auriculaire et d’autres tachyarythmies supraventriculaires. Les groupes d’experts devraient également déterminer si les fourchettes pour les hommes et les femmes devraient être identiques ou inférieures dans ce dernier groupe.40 Les recommandations devraient noter les domaines de non-consensus et d’incertitude pour aider à orienter et stimuler les recherches futures.

Plages de la DDC doit être annoté avec des avertissements indiquant que la toxicité de la digitaline peut se manifester même dans des concentrations sériques «thérapeutiques», que la probabilité de toxicité est augmentée par certaines anomalies métaboliques (par exemple, hypokaliémie, hypomagnésémie et hypercalcémie), et que les taux sériques et le risque de toxicité de la digoxine peut être augmentée par certains médicaments et par des facteurs intrinsèques ou extrinsèques qui diminuent sa clairance rénale.

En attendant la publication de nouvelles directives «officielles», les cliniciens devraient se demander s’il est temps d’adopter une fourchette thérapeutique supérieure de ~ 0,8 ng / ml pour les SDC creux et ainsi préserver l’une des rares lignes directrices intemporelles de la médecine: «d’abord ne pas nuire».