Vingt-deux pour cent des femmes enceintes sont séropositives pour l’herpès simplexvirus1 et 2% des femmes enceintes sensibles contractent une infection primaire par le virus herpès simplex.2 Données sur l’utilisation de l’acyclovir et valacyclovir pour traiter les femmes infectées sont extrêmement rares. Le Slone Epidemiology Center, Boston, Massachusetts, les statistiques sur les grossesses normales indiquent qu’environ 2 grossesses sur 1000 sont exposées à chaque médicament au cours de l’organogenèse (A. Mitchell et C. Louik, Slone Epidemiology Centerat Boston University, communication écrite, 14 juillet 2010). Ainsi, chaque année aux États-Unis, environ 15 000 conceptus sont potentiellement exposés à ces médicaments, mais on dispose de peu d’informations sur leur tératogénicité. Jusqu’à présent, seules des études relativement petites ont évalué la tératogénicité potentielle de l’acyclovir et des médicaments apparentés.3–6 Bien que ces études n’aient généralement montré aucun effet tératogène, elles étaient insuffisantes pour répondre définitivement à la question.

Dans ce numéro de JAMA, le l’article de Pasternak et Hviid7 sur l’exposition à l’acyclovir, le valacyclovir, et lefamciclovir et le risque de malformations congénitales répond à la préoccupation importante – l’airecyclovir et les médicaments associés associés aux malformations congénitales? Cet article mérite discussion pour 3 raisons: les auteurs présentent de nouvelles informations importantes sur la sécurité de ces médicaments; L’étude laisse une question importante sans réponse; et le rapport illustre le paradoxe qu’une étude nécessitant un grand nombre de grossesses, comme le fait cette étude, ne peut pas être réalisée aux États-Unis, qui compte 4 millions de naissances vivantes par an, mais peut être réalisée au Danemark, qui n’en compte que 63 000.

L’étude de Pasternak et Hviid7 a inclus 837795 naissances vivantes au Danemark entre 1996 et septembre 2008, dont 1804 grossesses ont été exposées à l’acyclovir, au valacyclovir ou au famciclovir au cours du premier trimestre. exposés aux antiviraux et 2,4% des non-exposés (rapport de cotes de prévalence ajusté, 0,89; intervalle de confiance à 95%, 0,65-1,22). Une anomalie congénitale majeure a été diagnostiquée chez 2,0% des nourrissons exposés à l’acyclovir (ROP ajustée, 0,82; IC à 95%, 0,57–1,17) et chez 3,1% des nourrissons exposés au valacyclovir (ROP ajustée, 1,21; IC à 95%, 0,56–2,62) . Peu de nourrissons ont été exposés au famciclovir.

Étant donné le nombre d’expositions qui se produisent pendant l’organogenèse, la découverte que ces médicaments ne sont pas associés à un risque accru de malformations dans l’ensemble est une bonne nouvelle. Du point de vue de la santé publique, cette étude fournit une assurance assez forte que l’acyclovir n’est pas une cause majeure de malformations congénitales.

Cependant, cette étude laisse une question clé sans réponse: l’acyclovir est-il ateratogène? Il est peu probable qu’une étude de cohorte de grande envergure comporte un nombre d’expositions suffisant pour fournir des données sur les anomalies individuelles. Les auteurs notent qu’ils ne sont pas en mesure d’exclure un risque accru pour un défaut individuel en raison du petit nombre de cas exposés dans chaque groupe de défauts. Il s’agit d’une limitation critique car aucun tératogène ne produit une augmentation de toutes les malformations. Au lieu de cela, chacun produit un schéma caractéristique de malformations, signature presque adistinctive. Les données danoises rapportées par Pasternak et Hviid7 ont trop peu de malformations congénitales pour examiner individuellement même les défauts communs afin de rechercher un tel schéma. Des études cas-témoins sont utilisées pour étudier des événements rares tels que des anomalies congénitales individuelles, mais les données sur les anomalies individuelles dans cette étude sont trop faibles, même pour fournir des indications sur les anomalies qui méritent plus d’être explorées.

Plusieurs autres limites de cette étude mérite d’être signalée. Les données sur l’exposition ont été obtenues à partir des registres des ordonnances remplies, mais ces informations ne fournissent aucune preuve directe que le médicament a été utilisé, quand il a été utilisé ou en quelle quantité. En fait, certaines données indiquent que les médicaments prescrits ne sont souvent pas pris pour des raisons qui incluent des doutes sur les avantages du traitement, les effets indésirables des médicaments, la complexité du schéma thérapeutique et les coûts des médicaments.8 Certaines anomalies congénitales pourraient ne pas être diagnostiquées au cours de la première année de vie (la période couverte par le registre) et n’aurait pas été inclus parmi les résultats de cette étude. Bien que l’utilisation d’un registre des malformations congénitales présente l’avantage que les cas sont représentatifs de tous les cas, elle présente l’inconvénient qu’il est difficile d’examiner les cas avec de multiples malformations pour identifier les modèles. De plus, seules 229 femmes ont été exposées au valacyclovir et 26 seulement ont été exposées au tofamciclovir. Des anomalies congénitales sont survenues chez 7 nourrissons exposés au valacyclovir et 1 nourrisson exposé auamciclovir, trop peu pour tirer des conclusions sur l’association de ces médicaments avec des anomalies congénitales. Malgré ces limites, cette étude a fourni des assurances importantes concernant la sécurité de l’acyclovir.

Pourquoi une telle étude n’a-t-elle pas été réalisée aux États-Unis? Les pays nordiques disposent d’un système de soins de santé intégré dans lequel des données provenant de sources multiples peuvent facilement être rassemblées pour répondre à des questions médicales.En revanche, les États-Unis ont un système fragmenté qui rend extrêmement difficile de répondre à ces questions. Pourtant, la situation n’est pas désespérée. Les registres des pharmacies et les données du registre des anomalies congénitales aux États-Unis sont informatisées. La Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act (2009) a été promulguée pour stimuler l’utilisation universelle des dossiers médicaux électroniques aux États-Unis et la formation d’un réseau national qui permettra d’accéder aux données contenues dans ces registres.9 Idéalement, ces efforts augmenteront la quantité d’informations qui pourraient être utilisées pour déterminer, par exemple, si l’acyclovir ou non est un tératogène, et pour répondre à un grand nombre d’autres questions médicales importantes.

Cependant, des problèmes importants doivent être abordés avant le potentiel d’un tel un système peut être réalisé. La confidentialité doit être protégée chaque fois que des identifiants sont utilisés pour relier des données provenant de sources multiples. La qualité des données doit être examinée de manière critique pour chaque application. Par exemple, les vaccins peuvent être obtenus auprès de sources telles que les épiceries ou les magasins discount qui ne tiennent pas de registres détaillés. Ignorer ces sources d’exposition conduirait les enquêteurs à classer certains individus comme non vaccinés. Les données sur les ordonnances exécutées ont des limites inhérentes dans la mesure où il n’est pas clair quand, ni même si, le médicament a été réellement utilisé, ce qui peut entraîner une erreur de classification de l’exposition. Ces problèmes et d’autres du même ordre doivent être et sont en cours de résolution10 pour rendre possible l’utilisation des informations électroniques sur la santé pour surveiller la sécurité des médicaments et évaluer les avantages des médicaments.

L’étude de Pasternak et Hviid7 est utile pour démontrer la sécurité de l’acyclovir pendant la grossesse, mais des stratégies supplémentaires doivent être développées pour résoudre les problèmes en suspens. À un moment où le système de santé aux États-Unis est confronté à d’énormes défis financiers, il est important de ne pas ignorer les sources de données qui pourraient répondre à des questions médicales critiques.