À la fin de l’été 1953, un jeune homme qui serait bientôt connu sous le nom de patient H.M. a subi une chirurgie expérimentale. Dans une tentative de traiter ses crises débilitantes, un chirurgien a enlevé des parties de son cerveau, y compris une partie d’une structure appelée l’hippocampe. Les crises se sont arrêtées.

Malheureusement, pour le patient H.M., le temps aussi. Lorsqu’il s’est réveillé après la chirurgie, il ne pouvait plus se former de nouveaux souvenirs à long terme, malgré le maintien des capacités cognitives, du langage et de la mémoire de travail à court terme normaux. L’état du patient H.M. a finalement révélé que la capacité du cerveau à créer des souvenirs à long terme est un processus distinct qui dépend de l’hippocampe.

Les scientifiques ont découvert où les souvenirs sont créés. Mais la manière dont ils sont fabriqués est restée inconnue.

Aujourd’hui, les neuroscientifiques de la Harvard Medical School (HMS) ont franchi une étape décisive dans leur quête pour comprendre la biologie de la mémoire à long terme et trouver des moyens d’intervenir en cas de déficience de la mémoire se produisent avec l’âge ou la maladie.

Dans Nature le 9 décembre, ils décrivent un mécanisme nouvellement identifié que les neurones de l’hippocampe de souris adulte utilisent pour réguler les signaux qu’ils reçoivent d’autres neurones, dans un processus qui semble critique pour la consolidation et le rappel de la mémoire.

L’étude a été dirigée par Lynn Yap, étudiante diplômée du HMS en neurobiologie, et Michael Greenberg, président de neurobiologie à l’Institut Blavatnik du HMS.

« Mémoire est essentielle à tous les aspects de l’existence humaine. La question de savoir comment nous encodons des souvenirs qui durent toute une vie est fondamentale, et notre étude va au cœur même de ce phénomène », a déclaré Greenberg, professeur de neurobiologie au HMS Nathan Marsh Pusey et étudier l’auteur correspondant.

Les chercheurs ob servi que de nouvelles expériences activent des populations clairsemées de neurones dans l’hippocampe qui expriment deux gènes, Fos et Scg2. Ces gènes permettent aux neurones d’ajuster avec précision les entrées de soi-disant interneurones inhibiteurs, des cellules qui amortissent l’excitation neuronale. De cette façon, de petits groupes de neurones disparates peuvent former des réseaux persistants avec une activité coordonnée en réponse à une expérience.

« Ce mécanisme permet probablement aux neurones de mieux se parler de sorte que la prochaine fois qu’un souvenir aura besoin de être rappelé, les neurones se déclenchent de manière plus synchrone », a déclaré Yap.« Nous pensons que l’activation coïncidente de ce circuit médié par Fos est potentiellement une caractéristique nécessaire pour la consolidation de la mémoire, par exemple, pendant le sommeil, et aussi le rappel de la mémoire dans le cerveau. p>

Orchestration de circuits

Pour former des souvenirs, le cerveau doit en quelque sorte câbler une expérience en neurones afin que lorsque ces neurones sont réactivés, l’expérience initiale puisse être rappelée. Dans leur étude, Greenberg, Yap et leur équipe ont entrepris d’explorer ce processus en examinant le gène Fos.

Décrit pour la première fois dans les cellules neuronales par Greenberg et ses collègues en 1986, Fos est exprimé en quelques minutes après qu’un neurone est activé. Les scientifiques ont profité de cette propriété en utilisant Fos comme marqueur de l’activité neuronale récente pour identifier les cellules cérébrales qui régulent la soif, la torpeur et de nombreux autres comportements.

Les scientifiques ont émis l’hypothèse que Fos pourrait jouer un rôle essentiel dans l’apprentissage et la mémoire, mais pendant des décennies, la fonction précise du gène est restée un mystère.

Pour enquêter, les chercheurs ont exposé des souris à de nouveaux environnements et ont étudié les neurones pyramidaux, les principales cellules de l’hippocampe. Ils ont constaté que des populations relativement clairsemées de neurones exprimaient Fos après une exposition à une nouvelle expérience. Ensuite, ils ont empêché ces neurones d’exprimer Fos, en utilisant un outil basé sur un virus livré à une zone spécifique de l’hippocampe, qui a laissé les autres cellules intactes.

Les souris qui avaient bloqué Fos de cette manière ont montré des déficits de mémoire importants lorsqu’ils sont évalués dans un labyrinthe qui les obligeait à se souvenir des détails spatiaux, indiquant que le gène joue un rôle essentiel dans la formation de la mémoire.

Les chercheurs ont étudié les différences entre les neurones qui exprimaient Fos et ceux qui ne le faisaient pas. En utilisant l’optogénétique pour activer ou désactiver les entrées de différents neurones voisins, ils ont découvert que l’activité des neurones exprimant Fos était le plus fortement affectée par deux types d’interneurones.

Les neurones exprimant Fos se sont avérés recevoir une activité accrue- amortissement, ou inhibition, des signaux d’un type distinct d’interneurone et diminution des signaux inhibiteurs d’un autre type. Ces modèles de signalisation ont disparu dans les neurones avec une expression de Fos bloquée.

« Ce qui est essentiel à propos de ces interneurones, c’est qu’ils peuvent réguler quand et combien de neurones activés par Fos se déclenchent, et aussi quand ils se déclenchent par rapport aux autres neurones dans le circuit « , a déclaré Yap. » Nous pensons que nous avons enfin une idée de la façon dont Fos peut en fait prendre en charge les processus de mémoire, en particulier en orchestrant ce type de plasticité de circuit dans l’hippocampe.”

Imaginez le jour

Les chercheurs ont approfondi la question de la fonction de Fos, qui code pour une protéine de facteur de transcription qui régule d’autres gènes. Ils ont utilisé le séquençage unicellulaire et des écrans génomiques supplémentaires pour identifier les gènes activés par Fos et ont découvert qu’un gène en particulier, Scg2, jouait un rôle critique dans la régulation des signaux inhibiteurs.

Chez les souris avec Scg2 expérimentalement réduit au silence, Fos – les neurones activés dans l’hippocampe présentaient un défaut de signalisation des deux types d’interneurones. Ces souris présentaient également des anomalies des rythmes thêta et gamma, des propriétés cérébrales considérées comme des caractéristiques essentielles de l’apprentissage et de la mémoire.

Des études antérieures avaient montré que Scg2 code pour une protéine neuropeptidique qui peut être divisée en quatre formes distinctes, qui sont ensuite sécrétés. Dans l’étude actuelle, Yap et ses collègues ont découvert que les neurones semblent utiliser ces neuropeptides pour affiner les entrées qu’ils reçoivent des interneurones.

Ensemble, les expériences de l’équipe suggèrent qu’après une nouvelle expérience, un petit groupe de neurones exprimer simultanément Fos, en activant Scg2 et ses neuropeptides dérivés, afin d’établir un réseau coordonné avec son activité régulée par les interneurones.

« Lorsque les neurones sont activés dans l’hippocampe après une nouvelle expérience, ils ne le sont pas nécessairement « mais les interneurones ont des axes axonaux très larges, ce qui signifie qu’ils peuvent se connecter et signaler à de nombreuses cellules à la fois. C’est peut-être ainsi qu’un groupe clairsemé de neurones peut être lié pour finalement encoder une mémoire. »

Les résultats de l’étude représentent un mécanisme possible au niveau moléculaire et au niveau du circuit pour la mémoire à long terme. Ils jettent un éclairage nouveau sur la biologie fondamentale de la formation de la mémoire et ont de larges implications pour les maladies de dysfonctionnement de la mémoire.

Les chercheurs notent, cependant, que si les résultats sont une étape importante dans notre compréhension du fonctionnement interne de mémoire, de nombreuses questions sans réponse sur les mécanismes nouvellement identifiés demeurent.

« Nous ne sommes pas encore tout à fait à la réponse, mais nous pouvons maintenant voir la plupart des prochaines étapes à franchir », a déclaré Greenberg. « Si nous pouvons mieux comprendre ce processus, nous aurons de nouvelles poignées sur la mémoire et comment intervenir lorsque les choses tournent mal, que ce soit dans les pertes de mémoire liées à l’âge ou les troubles neurodégénératifs tels que la maladie d’Alzheimer. »

Les résultats représentent également le point culminant de décennies de recherche, alors même qu’elles ouvrent de nouvelles voies d’étude qui prendront probablement des décennies de plus à explorer, a ajouté Greenberg.

«Je suis arrivé à Harvard en 1986, tout comme mon article décrivant le la découverte selon laquelle l’activité neuronale peut activer les gènes a été publiée, » il a dit. «Depuis ce temps, j’imagine le jour où nous découvririons comment des gènes comme Fos pourraient contribuer à la mémoire à long terme.»

D’autres auteurs incluent Noah Pettit, Christopher Davis, M. Aurel Nagy , David Harmin, Emily Golden, Onur Dagliyan, Cindy Lin, Stephanie Rudolph, Nikhil Sharma, Eric Griffith et Christopher Harvey.

L’étude a été soutenue par les National Institutes of Health (subventions R01NS028829, R01NS115965, R01NS089521 , T32NS007473 et F32NS112455), une bourse Stuart HQ et Victoria Quan, une bourse d’études supérieures du département de neurobiologie de Harvard, un fonds Aramont.