EFFETS SECONDAIRES

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont également abordés dans d’autres sections du étiquetage:

• Risque accru d’AVC après l’arrêt de la fibrillation auriculaire non valvulaire
• Risque de saignement
• Hématome spinal / épidural

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux des essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas reflètent les taux observés en pratique clinique.

Au cours du développement clinique pour les indications approuvées, 27 694 patients ont été exposés à XARELTO. Celles-ci comprenaient 7 111 patients qui ont reçu XARELTO 15 mg ou 20 mg par voie orale une fois par jour pendant 19 mois en moyenne (5558 pendant 12 mois et 2512 pendant 24 mois) pour réduire le risque d’accident vasculaire cérébral et d’embolie systémique dans la fibrillation auriculaire non valvulaire (ROCKET AF); 6962 patients ayant reçu XARELTO 15 mg par voie orale deux fois par jour pendant trois semaines, suivis de 20 mg par voie orale une fois par jour pour traiter la TVP ou l’EP (EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE), 10 mg ou 20 mg par voie orale une fois par jour (EINSTEIN Extension, EINSTEIN CHOICE) pour réduire le risque de récidive de TVP et / ou d’EP; 4487 patients ayant reçu XARELTO 10 mg par voie orale une fois par jour pour la prophylaxie de la TVP après une arthroplastie de la hanche ou du genou (RECORD 1-3); et 9134 patients qui ont reçu XARELTO 2,5 mg par voie orale deux fois par jour, en association avec de l’aspirine 100 mg une fois par jour, pour la réduction du risque d’événements cardiovasculaires majeurs chez les patients atteints de coronaropathie chronique ou de MAP (COMPASS).

Hémorragie

Les effets indésirables les plus courants avec XARELTO étaient des complications hémorragiques.

Fibrillation auriculaire non valvulaire

Dans l’essai ROCKET AF, les effets indésirables les plus fréquents associés à l’arrêt définitif du médicament étaient des événements hémorragiques, avec des taux d’incidence de 4,3% pour XARELTO contre 3,1% pour la warfarine. L’incidence des arrêts pour événements indésirables non hémorragiques était similaire dans les deux groupes de traitement.

Le tableau 2 montre le nombre de patients présentant différents types d’événements hémorragiques dans l’essai ROCKET AF.

Tableau 2: Événements hémorragiques dans ROCKET AF * – Sous traitement plus 2 jours

La figure 1 montre le risque d’événements hémorragiques majeurs dans les principaux sous-groupes.

Figure 1: Risque de Événements hémorragiques majeurs par caractéristiques de base dans ROCKET AF – Traitement plus 2 jours

Remarque: La figure ci-dessus présente les effets dans divers sous-groupes qui sont tous des caractéristiques de base et qui ont tous été pré-spécifiés (le statut diabétique n’était pas pré-spécifié dans le sous-groupe, mais était un critère pour le score CHADS2). Les limites de confiance de 95% qui sont indiquées ne tiennent pas compte du nombre de comparaisons effectuées, ni ne reflètent l’effet d’un facteur particulier après ajustement pour tous les autres facteurs. L’homogénéité ou l’hétérogénéité apparente entre les groupes ne doit pas être sur-interprétée.

Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et / ou de l’embolie pulmonaire (EP )

Etudes EINSTEIN DVT et EINSTEIN PE

Dans l’analyse groupée des études cliniques EINSTEIN DVT et EINSTEIN PE, les effets indésirables les plus fréquents conduisant à l’arrêt définitif du médicament étaient des hémorragies, avec XARELTO vs énoxaparine / antagoniste de la vitamine K (AVK) taux d’incidence de 1,7% contre 1,5%, respectivement. La durée moyenne de traitement était de 208 jours pour les patients traités par XARELTO et de 204 jours pour les patients traités par énoxaparine / AVK.

Le tableau 3 montre le nombre de patients présentant des événements hémorragiques majeurs dans l’analyse groupée de l’EINSTEIN DVT et les études EINSTEIN PE.

Tableau 3: Événements hémorragiques * dans l’analyse groupée des études EINSTEIN DVT et EINSTEIN PE

Réduction du risque de récidive de TVP et / ou PE

Etude EINSTEIN CHOICE

Dans l’étude clinique EINSTEIN CHOICE, les effets indésirables les plus fréquents associés à l’arrêt définitif du médicament étaient des saignements, avec des taux d’incidence de 1% pour XARELTO 10 mg, 2% pour XARELTO 20 mg et 1% pour l’acide acétylsalicylique (aspirine) 100 mg. La durée moyenne du traitement était de 293 jours pour les patients traités par XARELTO 10 mg et de 286 jours pour les patients traités par aspirine 100 mg.

Le tableau 4 montre le nombre de patients ayant présenté des événements hémorragiques dans l’étude EINSTEIN CHOICE.

Tableau 4: Événements de saignement * dans EINSTEIN CHOICE

Paramètre	XARELTO † 10 mg N = 1127 n (%)	Acide acétylsalicylique (aspirine) † 100 mg N = 1131 n (%)
Majeur événement de saignement	5 (0,4)	3 (0.3)
Hémorragie mortelle	0	1 (< 0,1)
Hémorragie d’organe critique non mortelle	2 (0,2)	1 (< 0,1)
Saignement d’organe non critique non mortel§	3 (0,3)	1 (< 0.1)
Hémorragie non majeure cliniquement pertinente (CRNM )¶	22 (2.0)	20 (1,8)
Tout saignement	151 (13,4)	138 (12,2)
* Un événement hémorragique s’est produit après la première dose et jusqu’à 2 jours après la dernière dose du médicament à l’étude. Bien qu’un patient puisse avoir eu 2 événements ou plus, le patient n’est compté qu’une seule fois dans une catégorie. † Calendrier de traitement: XARELTO 10 mg une fois par jour ou aspirine 100 mg une fois par jour. § Hémorragie majeure non fatale ou dans un organe critique, mais entraînant une diminution de l’Hb ≥ 2 g / dL et / ou une transfusion ≥ 2 unités de sang total ou de globules rouges concentrés. ¶ Les saignements cliniquement manifestes ne répondaient pas aux critères pour saignement majeur, mais était associé à une intervention médicale, à un contact imprévu avec un médecin, à l’arrêt temporaire du traitement, à une gêne pour le patient ou à une altération des activités de la vie quotidienne.

Dans l’étude EINSTEIN CHOICE, il y avait une augmentation de l’incidence des saignements, y compris des saignements majeurs et des hémorragies CRNM dans le groupe XARELTO 20 mg par rapport au XARELTO 10 groupes mg ou aspirine 100 mg.

Prophylaxie de la thrombose veineuse profonde après une chirurgie de remplacement de la hanche ou du genou

Dans le RE Dans les essais cliniques CORD, le taux d’incidence global des effets indésirables entraînant l’arrêt définitif du traitement était de 3,7% avec XARELTO.

Les taux d’événements hémorragiques majeurs et de tout événement hémorragique observés chez les patients dans les essais cliniques RECORD sont présentés dans Tableau 5.

Tableau 5: Événements hémorragiques * chez les patients subissant une arthroplastie de la hanche ou du genou (RECORD 1-3)

Après le traitement par XARELTO, la majorité des complications hémorragiques majeures (≥60%) sont survenus au cours de la première semaine après la chirurgie.

Réduction du risque d’événements cardiovasculaires majeurs chez les patients atteints de coronaropathie chronique ou de MAP

Dans l’essai COMPASS, l’effet indésirable le plus fréquent les réactions associées à l’arrêt définitif du médicament étaient des saignements, avec des taux d’incidence de 2,7% pour XARELTO 2,5 mg deux fois par jour en association avec de l’aspirine 100 mg une fois par jour contre 1,2% pour l’aspirine 100 mg une fois par jour.

Tableau 6 montre le nombre de patients présentant divers types d’événements hémorragiques majeurs dans le COM Essai PASS.

Tableau 6: Événements hémorragiques majeurs * dans COMPASS – Sous traitement plus 2 jours

La figure 2 montre le risque d’événements hémorragiques majeurs ISTH modifiés dans les principaux sous-groupes.

Figure 2: Risque d’événements hémorragiques majeurs ISTH modifiés par caractéristiques de base dans COMPASS – Traitement plus 2 jours

Autres effets indésirables

Non hémorragique les effets indésirables rapportés chez ≥ 1% des patients traités par XARELTO dans les études EINSTEIN DVT et EINSTEIN PE sont présentés dans le tableau 7.

Tableau 7: Autres effets indésirables * signalés par ≥ 1% des patients traités par XARELTO dans les études EINSTEIN DVT et EINSTEIN PE

Les effets indésirables non hémorragiques rapportés chez ≥ 1% des patients traités par XARELTO dans les études RECORD 1-3 sont présentés dans le tableau 8.

Tableau 8: Autres effets indésirables du médicament * signalés par ≥ 1% des patients traités par XARELTO dans les études RECORD 1-3

Système corporel réaction indésirable	XARELTO 10 mg N = 4487 n (%)	Énoxaparine † N = 4524 n (%)
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Sécrétion de plaies	125 (2,8)	89 (2,0)
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Douleur aux extrémités	74 (1,7)	55 (1,2)
Spasme musculaire	52 (1,2)	32 (0,7)
Troubles du système nerveux
Syncope	55 (1,2)	32 (0,7)
Troubles de la peau et du tissu sous-cutané
Prurit	96 (2,1)	79 (1,8)
Blister	63 (1.4)	40 (0.9)
* Réaction indésirable survenant à tout moment après la première dose de médicament en double aveugle, qui peut avoir eu lieu avant l’administration du médicament actif, jusqu’à deux jours après la dernière dose du médicament de l’étude en double aveugle † Comprend la période contrôlée par placebo de RECORD 2, la dose d’énoxaparine était de 40 mg une fois par jour (RECORD 1-3)

Autre expérience d’essai clinique

Dans une étude expérimentale menée auprès de patients souffrant de maladie aiguë et traités par XARELTO 10 mg comprimés , des cas d’hémorragie pulmonaire et d’hémorragie pulmonaire avec bronchectasie ont été observés.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours de l’utilisation post-approbation de XARELTO. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d’une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.

Troubles sanguins et du système lymphatique: agranulocytose, thrombocytopénie

Troubles gastro-intestinaux: hémorragie rétropéritonéale

Troubles hépatobiliaires: jaunisse, cholestase, hépatite (y compris lésion hépatocellulaire)

Troubles du système immunitaire: hypersensibilité, réaction anaphylactique, choc anaphylactique, angio-œdème

Troubles du système nerveux: hémorragie cérébrale, hématome sous-dural, hématome épidural, hémiparésie

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané: syndrome de Stevens-Johnson, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)

Lire l’intégralité des informations de prescription de la FDA pour Xarelto (comprimés oraux pelliculés de rivaroxaban)