Hämophagozytische Syndrome und Infektionen
Zusammenfassung und Einleitung
Die hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) ist ein ungewöhnliches Syndrom, das durch Fieber, Splenomegalie, Gelbsucht und den pathologischen Befund einer Hämophagozytose (Phagozytose durch) gekennzeichnet ist Makrophagen von Erythrozyten, Leukozyten, Blutplättchen und ihren Vorläufern) im Knochenmark und anderen Geweben. HLH kann in Verbindung mit malignen, genetischen oder Autoimmunerkrankungen diagnostiziert werden, ist aber auch in prominenter Weise mit der Infektion mit dem Epstein-Barr (EBV) -Virus verbunden. Die Hyperproduktion von Zytokinen, einschließlich Interferon-Gamma und Tumornekrosefaktor-Alpha, durch EBV-infizierte T-Lymphozyten kann eine Rolle bei der Pathogenese von HLH spielen. EBV-assoziiertes HLH kann ein T-Zell-Lymphom imitieren und wird mit einer zytotoxischen Chemotherapie behandelt, während hämophagozytische Syndrome, die mit nicht-viralen Pathogenen assoziiert sind, häufig auf die Behandlung der zugrunde liegenden Infektion ansprechen.
Der Begriff Hämophagozytose beschreibt den pathologischen Befund von aktivierten Makrophagen, die Erythrozyten, Leukozyten, Blutplättchen und deren Vorläuferzellen verschlingen (Abbildung 1). Dieses Phänomen ist ein wichtiger Befund bei Patienten mit hämophagozytischen Syndrom, besser bekannt als hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH). HLH ist eine eigenständige klinische Einheit, die durch Fieber, Panzytopenie, Splenomegalie und Hämophagozytose in Knochenmark, Leber oder Lymphknoten gekennzeichnet ist. Das Syndrom, das auch als histiozytäre medulläre Retikulose bezeichnet wurde, wurde erstmals 1939 beschrieben. HLH wurde ursprünglich als sporadische Erkrankung angesehen, die durch neoplastische Proliferation von Histiozyten verursacht wurde. Anschließend wurde eine familiäre Form der Krankheit (jetzt als familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytose bezeichnet) beschrieben. Die nahezu gleichzeitige Entwicklung einer tödlichen HLH durch einen Vater und einen Sohn im Jahr 1965 deutete jedoch darauf hin, dass eine Infektion eine Rolle spielen könnte.
Abbildung 1.
Hämophagozytose in der Knochenmark einer 18-jährigen Frau mit Epstein-Barr-Virus (EBV) -assoziierter hämophagozytischer Lymphohistiozytose. Die Patientin besuchte ihren Arzt im September 1997 mit Pharyngitis und einem erhöhten heterophilen Agglutinin-Titer. Bei ihr wurde eine infektiöse Mononukleose diagnostiziert, und ihre Symptome verschwanden innerhalb von 2 Wochen. Ungefähr 2 Monate später hatte sie anhaltendes Fieber und bekam Gelbsucht; ihr Immunglobulin (Ig) M gegen EBV-Kapsidantigen war positiv; und EBV-Kapsid-IgG und Kern-IgG waren negativ. Sie hatte Panzytopenie und wurde ins Krankenhaus eingeliefert. Die Knochenmarkuntersuchung ergab ein hypozelluläres Mark mit aktiver Hämophagozytose. Der Makrophagen in der Mitte dieses Bildes erscheint mit phagozytierten Erythrozyten „gefüllt“. Eine Phagozytose von Blutplättchen und Leukozyten durch Makrophagen wurde ebenfalls beobachtet (nicht gezeigt). Der Patient wurde mit intravenösem Immunglobulin, Steroiden und Cyclosporin A, jedoch nicht mit Etoposid behandelt. Ihr Zustand verschlechterte sich; sie hatte Atem-, Nieren- und Leberversagen; und sie starb am Tag 34 des Krankenhauses, 3 1/2 Monate nach ihrer anfänglichen Krankheit, an einer intrazerebralen Hämmorhage. Original-Mikrofotografie 100-fache Vergrößerung mit Ölimmersion, mit freundlicher Genehmigung von Frank Evangelista, Beth Israel Deaconess Medical Center. Mikrophotographie, veröffentlicht in Blood 1999; 63: 1991 und Wiedergabe mit Genehmigung des Herausgebers.
HLH ist seitdem assoziiert mit einer Vielzahl von viralen, bakteriellen, pilzlichen und parasitären Infektionen sowie Kollagen-Gefäß-Erkrankungen und malignen Erkrankungen, insbesondere T-Zell-Lymphomen. Diese Verschiedenartigkeit hat den Vorschlag veranlasst, HLH als Folge einer zugrunde liegenden medizinischen Krankheit als reaktives hämophagozytisches Syndrom zu bezeichnen. Der Zusammenhang zwischen HLH und Infektion ist wichtig, da 1) sowohl sporadische als auch familiäre Fälle von HLH häufig durch akute Infektionen hervorgerufen werden; 2) HLH kann Infektionskrankheiten wie überwältigende bakterielle Sepsis und Leptospirose imitieren; 3) HLH kann die Diagnose einer auslösenden, behandelbaren Infektionskrankheit (wie für viszerale Leishmaniose berichtet) verschleiern; und 4) ein besseres Verständnis der Pathophysiologie von HLH kann die Wechselwirkungen zwischen dem Immunsystem und Infektionserregern klären.
Dieser Artikel beschreibt die klinischen Merkmale und die Epidemiologie von HLH und fasst seine zusammen Assoziation mit Infektion; prüft Beweise dafür, dass dieses Syndrom auf eine gestörte zelluläre Immunität zurückzuführen ist; skizziert Optionen für die Behandlung von Patienten mit infektionsassoziierter HLH; und diskutiert Probleme im Zusammenhang mit Hämophagozytose bei genetischen, malignen und Autoimmunerkrankungen. Die genetischen Grundlagen von hämophagozytischen Syndromen wurden eingehend untersucht.