Lásd Parish, Hopewell és Hill és mtsai cikkét.

Az emelkedett plazma szintjén vagyunk. lipoprotein (a) koncentrációi, mint kardiovaszkuláris betegségek (CVD) terápiás célpontjai. A közelmúltban végzett nagy populációs tanulmányok és metaanalízisek, a genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatok és a Mendel-féle randomizációs vizsgálatok az emelkedett lipoprotein (a) szintet határozták meg a koszorúér-betegség és más aterotrombotikus rendellenességek független, okozati kockázati tényezőjeként. a meszes aortabillentyű betegség kulcsfontosságú rizikófaktoraként jelenik meg.2 A lipoprotein (a) csökkentésére alkalmas számos terápiás mód van a piacon, vagy klinikai vizsgálatok alatt állnak.3 Mégis számos akadály marad. Ami a legfontosabb, hogy közvetlenül nem bizonyították, hogy az (a) lipoprotein csökkentése klinikai hasznot hoz, és hogy az (a) lipoprotein szintjét milyen mértékben kell csökkenteni az ilyen előny elérése érdekében. Ezen túlmenően továbbra is alapvető megválaszolatlan kérdések maradnak a lipoprotein (a) koncentrációk megállapításának módjáról és a jelenlegi terápiák lipoprotein (a) csökkentő hatásainak hátteréről. Parish és munkatársai ebben a számban4 a Heart Protection Study 2 tanulmányának – a HDL kezelése az érrendszeri események előfordulásának csökkentésére (HPS2-THRIVE) randomizált, kontrollált, niacin / laropiprant vizsgálatának egyik alvizsgálatát – érdekes új megvilágításba helyezi a hatását niacin szintje a lipoprotein (a) szintjén, miközben kikristályosítja a lipoprotein (a) hiperlipoproteinémia klinikai kezelésével kapcsolatos néhány kulcsfontosságú kérdést.

A lipoprotein (a) egy kis sűrűségű lipoprotein (LDL) -szerű részecskéből áll egyetlen diszulfidkötéssel kapcsolódik az egyedi (a) (apo) glikoprotein apolipoproteinhez. Az Apo (a) nemcsak a struktúrális és funkcionális jellemzőket adja a lipoproteineknek (a), hanem szabályozza a lipoprotein (a) szintézisének és katabolizmusának sebességét is. 5 Az apo (a) -t kódoló gén, az LPA, a plazminogént kódoló gén duplikációjával jött létre és valóban az apo (a) a IV kringle (KIV) és a kringle V homológ doménjeivel, valamint a plazminogén proteáz doménjével rendelkezik. 6 Apo (a) hiányzik az I, II és III kringle, amelyek megtalálhatók a plazminogénben, és ehelyett 10 különböző KIV homológok; ezek közül 9 egyetlen példányban van jelen az összes apo (a) izoformában, míg a KIV2 különböző számú ismétlésben van jelen, 3 és > 40 között. Ezek az izoformák különböző méretű LPA allélokból származnak, és mélyen összefüggenek a plazma lipoprotein (a) koncentrációjának változásával, kisebb apo (a) izoformák magasabb lipoprotein (a) szintekkel társulnak.6 Becslések szerint a variáció ≤ 70% -a a lipoprotein (a) szintjét (amely meghaladja a populáció 1000-szeres tartományát) az LPA allélmérete magyarázza. 6

Az apo (a) fehérje mérete a plazma kulcsfontosságú mozgatója a lipoprotein (a) koncentrációinak erős biológiai alapja van, mert közvetlenül bebizonyosodott, hogy a nagyobb apo (a) izoformákat kevésbé hatékonyan választják ki a hepatociták. 7 Ezenkívül humán in vivo kinetikai vizsgálatokban a különböző méretű lipoprotein (a) fajok bősége továbbra is vita tárgyát képezi, hogy az LPA allélmérete befolyásolja-e a CVD-t, függetlenül a lipoprotein (a) szintre gyakorolt hatásától (azaz a kisebb lipoprotein izoformák eredendően patogénebbek). wever, egy nemrégiben végzett mendeli randomizációs vizsgálat arról számolt be, hogy a magasabb LPA KIV2 ismétlődési számok védettek voltak a szívinfarktus ellen még a lipoprotein (a) szintjének beállítása után is, és hogy a nagyobb izoformákhoz kapcsolódó egyetlen nukleotid polimorfizmus, de az alacsonyabb lipoprotein (a) szint nem védett a szívinfarktus ellen10; együttesen ezek a megállapítások arra utalnak, hogy a kis izoformméret független és ok-okozati kockázati tényező a szívkoszorúér betegségben. Az izoformméret fontossága a lipoprotein (a) hiperlipoproteinémia klinikai kezelésében azonban továbbra is feltáratlan. Különösen figyelemre méltó, hogy az LPA lokusz genetikai felépítése, beleértve az LPA allélok gyakorisági eloszlását és az ezekhez az allélekhez kapcsolódó lipoprotein (a) szinteket, különböző etnikai csoportok között változik. kimutatták, hogy csökkenti a plazma lipoprotein (a) koncentrációját. Ezek közül a leghatékonyabbak az LPA mRNS-re irányított antiszensz oligonukleotidok, amelyek csökkenthetik az (a) lipoproteint ≤90% -kal. 12 Más terápiák a lipoproteint (a) kisebb mértékben csökkentik, befolyásolják a CVD-hez kapcsolódó más lipoproteinek szintjét, és jellemezhetetlen vagy ellentmondásos hatásmechanizmusok.3 Ezek közé tartoznak a CETP (koleszteril-észter transzfer fehérje) inhibitor anacetrapib, a PCSK9 antitestalapú inhibitorai (9. típusú proprotein konvertáz szubtilizin-kexin) és olyan gyógyszerek, mint a mipomersen és a lomitapid, amelyek közvetlenül befolyásolják a májműködést. az apoB-tartalmú lipoproteinek szekréciója.3 Végül van egy niacin, amely az LDL-koleszterinre és a HDL-koleszterinre gyakorolt üdvös hatása mellett képes csökkenteni a lipoprotein (a) ≤ 30% -ot. 3 A niacinról kimutatták, hogy az LPA promoter transzkripciós aktivitását szabályozza13, és hatással lehet a a lipoproteinben (a) jelen lévő apoB100 termelődése. 14

Bár a niacint korábban javasolták a lipoprotein (a) csökkentésére szolgáló terápiaként magas kockázatú, magas lipoproteintartalmú egyéneknél (a), 15 a A kiterjesztett hatóanyag-leadású niacin készítmények két nagy klinikai vizsgálata ellentmond ennek a stratégiának.3 Mindazonáltal e vizsgálatok nagy mérete és magas minősége lehetőséget adott a lipoprotein (a) szempontjából releváns kérdések megválaszolására.

AIM -HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL / High Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes: Impact on Global Health Outcomes) vizsgálatban randomizált résztvevőket választottak ki meglévő CVD-vel és alacsony HDL-koleszterinnel, hogy szimvasztatint és nyújtott hatóanyag-leadású niacint vagy szimvasztatint plusz a placebo.16 A vizsgálatot korán leállították a hatékonyság hiánya miatt. Egy subanalysis során 17 azt találták, hogy az emelkedett lipoprotein (a) mindkét kezelési ágban megjósolta a kardiovaszkuláris események kockázatát. Nem sikerült azonban bizonyítania, hogy az emelkedett lipoprotein (a) eredetű egyéneknek előnyük származna a niacinból, összhangban a tanulmány általános negatív eredményével.17

Egy másik nagy statin-vizsgálat a HPS2-THRIVE vizsgálat volt, amely előzetesen meglévő CVD-vel, és standardizált LDL-koleszterinszint-csökkentő rendszert alkalmazó, szimvasztatin plusz vagy mínusz ezetimibet tartalmazó beindítási időszak után randomizált alanyokat niacin / laropiprant vagy placebó mellett a statin / ezetimib terápia fenntartása mellett.18 , a medián 4 éves követés után nem talált előnyöket a niacin számára. Azt, hogy az emelkedett lipoprotein (a) előre jelezte-e a későbbi eseményeket ebben a populációban, és hogy a niacin / laropiprant megváltoztatta-e ezt a hajlamot, tudomásunk szerint még nem foglalkoztak. Parish és munkatársai azonban érdekes részvizsgálatot tettek közzé, amelyben megvizsgálták a lipoprotein (a) niacin / laropiprant által történő csökkentésének mértékét, és kitértek a lipoprotein (a) szintek és az izoformméretek csökkentésére gyakorolt hatására.

Fontos , Parish és munkatársai a jelenlegi “arany standard” módszereket alkalmazták nemcsak a plazma lipoprotein (a) koncentrációinak mérésére, hanem az apo (a) izoformák méretére is. Az egyik az északnyugati lipidkutató laboratóriumokban kifejlesztett és végrehajtott kettős monoklonális teszt volt, amelyet izoformfüggő eltérésektől mentesnek tekintettek. A másik a Denka Seiken immunoturbidometrikus vizsgálat volt, amelyben az ilyen torzítás minimalizálva van. Az elemzések közül nemcsak a különböző vizsgálatokból adódó torzításokat zárják ki, hanem a szerzők a két módszer közötti megállapodást is igazolták a minták nagy részhalmazán. A szerzők nátrium-dodecil-szulfát-agaróz gélelektroforézist használtak redukált plazmamintákon, majd Western-blot-analízist használtak anti-apo (a) monoklonális antitest alkalmazásával. Ez a technika nemcsak az apo (a) izoformméretet adja egyetlen KIV felbontási szintig, hanem azonosítja mindkét LPA génterméket (ha 2 detektálható), és jelzi azok relatív bőségét. Ez a módszer jóval felülmúlja a nagy genetikai vizsgálatokban az LPA allélméret-meghatározásához használt valós idejű PCR-alapú módszereket, amelyek csak 2 LPA allélméret összegének biztosítására képesek, ezért sokkal kevésbé informatívak és specifikusak.

Parish és munkatársai az Egyesült Királyságból és Kínából származó 3978 résztvevő részmintájában értékelték a niacin hatását, amelyben mind az alap, mind az egyéves nyomon követési minták rendelkezésre álltak. Megállapították, hogy a niacin / laropiprant átlagosan 31% -kal (12 nmol / l) csökkentette az (a) lipoprotein szintjét. A csökkenés mértékét azonban drámai módon befolyásolta a kiindulási lipoprotein (a) szint és az uralkodó apo (a) izoform méret. Például a lipoprotein (a) koncentráció legalacsonyabb kvintilisében 36% -os csökkenés volt tapasztalható (1 nmol / l abszolút redukció), míg a legmagasabb kvintilisben a megfelelő redukció 18% és 34 nmol / l volt. Az apo (a) izoformméret legmagasabb kvintilisében (ami a legalacsonyabb lipoprotein szintnek felel meg) a csökkenés 50% és 4 nmol / l, a legalacsonyabb kvintilisben pedig 16% és 30 nmol / l volt. Röviden: azoknál, akiknél a legmagasabb a lipoprotein (a) szint és a legkisebb izoformméret, a legkisebb, de a legmagasabb az abszolút csökkenés. Ezek a megállapítások nem váratlanok, mert például a PCSK9 inhibitorok hasonló hatásúak. 19 Másrészt az AIM-HIGH vizsgálatban a nyújtott hatóanyag-leadású niacin nagyobb százalékra csökkentette a lipoproteint (a), ha a lipoprotein (a) szintje megemelkedett ( 20%, 39% és 64% csökken az 50., 75. és a 90. percentilisben).17

Amikor azonban Parish és munkatársai megvizsgálták a kiindulási lipoprotein (a) és az apo (a) izoform relatív hozzájárulását ezekhez a trendekhez, meglepő eredményt értek el. Megállapították, hogy szinte teljes egészében az apo (a) izoformméret miatt van, és az alapszintű lipoprotein (a) csak minimális szerepet játszik. Tekintettel a lipoprotein (a) szint és az apo (a) izoformméret közötti szoros kapcsolatra, várható volt, hogy mindkettő hozzájárul, vagy hogy hozzájárulása megkülönböztethetetlen.

Érdemes megjegyezni, hogy egy teljesen más eredményt kaptunk az LDL koleszterinszint csökkentésével niacin / laropiprant alkalmazásával. Itt a kiindulási LDL-koleszterin magasabb kvintilisének nagyobb abszolút csökkenése volt megfigyelhető, de a százalékos csökkenés az összes kvintilisben megegyezett.

A HPS2-THRIVE vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy létezik genetikai komponens, valószínűleg az LPA allélméret szintjén, a niacin / laropiprant által kiváltott lipoprotein (a) csökkenés mértékének hátterében. Ennek megfelelően a lipoprotein (a) szint válaszát a niacin / laropiprantra nem lehet megjósolni, kizárólag a kiindulási lipoprotein (a) szintek figyelembevételével. Másképp fogalmazva, ha 2 személynek ugyanaz a lipoprotein (a) szintje, akkor a kisebb lipoprotein (a) egyén jobban ellenállhat a lipoprotein (a) csökkentő terápiának, legalábbis niacin / laropipranttal. Meg kell nézni, hogy ez a látszólagos farmakogenetikai hatás általánosítható-e a több lipoprotein (a) -csökkentő modalitás esetén.

A Parish és munkatársai által végzett vizsgálat további informatív szempontja mindkét fehér (az Egyesült Királyság) és kínai alanyok. A kínai alanyok alacsonyabb lipoprotein (a) szinttel és nagyobb apo (a) izoformákkal rendelkeztek, de magasabbak voltak az adott izoform lipoprotein (a) szintje közepes méretű tartományban (~ 18-27 KIV ismétlés). Ezenkívül ezek a nagyobb izoformák a niacin / laropiprant nagyobb mértékű csökkenésével jártak együtt a kínai alanyokban. Ezek az eredmények alátámasztják a lipoprotein (a) szint farmakológiai beavatkozásra adott válaszára gyakorolt lehetséges genetikai hatást. Tekintettel a niacin látszólagos hatására az LPA gén transzkripciójára, 13 lehetséges, hogy van egy szekvenciaváltozat az LPA promóterben, a niacin szabályozásában szerepet játszó cAMP-reszponzív elemeket hordozó régióban, vagy másutt, amely bizonyos, különböző méretű LPA-val való összekapcsolódási egyensúlyban van. allélek. Az is lehetséges, hogy szerepet játszhat a niacin apoB100-tartalmú lipoproteinek szekréciójára gyakorolt hatása, analóg módon a mipomersen és a lomitapid lipoprotein (a) szintre gyakorolt hatásával3; egy ilyen hatás izoform-méret alapú függőséget igényel az apo (a) / apoB100 kölcsönhatásoktól, amint azt feltételeztük.20

Parish és munkatársai megállapításainak végső klinikai jelentősége nem világos. Nem valószínű, hogy a niacint lipoprotein (a) -szintcsökkentő terápiaként fogják ajánlani, hacsak a HPS2-THRIVE adatok további elemzése nem deríti ki, hogy a magas lipoprotein (a) a niacin beadásának klinikai előnyét jósolja. Ahhoz, hogy a klinikai orvos figyelembe vegye az apo (a) izoform méretet a kezelési döntések meghozatalakor, a lipoprotein (a) fenotípusokat nátrium-dodecil-szulfát-agaróz gél / Western blot technikával kell értékelni – ez a speciális módszer csak néhány kutató laboratóriumban érhető el. világ. A jelen eredményeket akkor is figyelembe kell venni a lipoprotein (a) hiperlipoproteinémia feltételezett kezelési céljának összefüggésében, vagyis a lipoprotein (a) szintjének csökkentésére, amely alatt a kardiovaszkuláris kockázat mérséklődik. Az Emerging Risk Factors Collaboration által végzett populációs vizsgálatok metaanalízise azt sugallja, hogy a kockázat csak > 50 mg / dl (≈125 nmol / L) esetén válik szignifikánssá. 1 Ezért csak a lipoproteint tartalmazó betegek ( a) az ennél magasabb szintek jelöltet kapnának a lipoprotein (a) csökkentő terápiára, és a kezelési cél < 125 nmol / L értékre állna, függetlenül az apo (a) izoformától méret. Mint mindig, továbbra is közvetlenül be kell bizonyítani, hogy a lipoprotein (a) csökkentése megakadályozza a kardiovaszkuláris eseményeket; hatékony (a) lipoprotein (a) csökkentő szerekkel a klinikán és a láthatáron hamarosan megválaszolhatók Parish és munkatársai munkájának kérdései.

Lábjegyzetek