Bevezetés

A preeclampsia egy terhesség-specifikus betegség, amely az összes terhesség 3-5% -át érinti (1, 2). 20 hetes terhesség és proteinuria után újonnan megjelenő magas vérnyomás jelentkezik. A placenta központi szerepet játszik a betegség patogenezisében azáltal, hogy az anyát összekapcsolja a magzattal (3). Az anyai-magzati határfelület az a zóna, ahol genetikailag különböző, magzati eredetű szövet találkozik az anyai keringéssel, az endotheliummal és az immunrendszerrel. Gyakran elméletek betegségének nevezik, az egyik általánosan elfogadott felismerés az, hogy a preeclampsia az anya endotheliumát érinti, zavart okozva az endothelium működésében, ami magas vérnyomáshoz és proteinuriahoz vezet (2). Súlyos formájában a preeclampsia a magzat növekedésének retardációjához, koraszülöttségéhez vezethet, és az anya számára a vese és a máj szervi elégtelenségét, valamint az eklampsiát okozhatja. Ezenkívül a preeclampsia hosszú távon káros kardiovaszkuláris következményekkel járhat az anya és az újszülött számára (4). A méhlepény kialakulását kifejezetten az anyai spirális artéria átalakulásának folyamatában tartják elégtelennek, amikor a trofoblaszt sejtek az anyai oldalt deciduákká invázálják, az artériákat pedig alacsony ellenállású vezetékekké alakítják, helyettesítve az anyai endotheliumot is (5–7). Tipikusan a méhartériák ilyen átalakulása hiányzik vagy hiányos, különösen súlyos preeclampsia esetén. A szűkült méhartériákban a nagy ellenállás turbulens véráramlást okoz a placenta intervillus térében, ami oxidatív stresszt és mechanikus károsodást okoz a placenta villous fáin. Az eredő károsodás megnöveli a mikrorészecskék és a gyulladásos mediátorok placentás leadását, ami általános endothel aktivációt és diszfunkciót eredményez (8, 9). Ezek a szekvenciális események az anya-magzat interfészen az anya magas vérnyomásához és egyéb, a fentiekben leírt tünetekhez vezetnek.

A HELLP-szindrómát először Weinstein jellemezte 1982-ben, mint különálló szindrómát, amely gyakran a preeclampsia mellett jelent, de önmagában is (10, 11). A HELLP szindrómát a hemolízis, a megemelkedett májenzimek és alacsony vérlemezkeszám jellemzi. Gyakran intenzív ellátási szintű megfigyelést és tüneti terápiát igényel. A szindróma patogenezise még mindig árnyékban van. A HELLP-szindróma közös jellemzőkkel rendelkezik a trombotikus mikroangiopátiákkal (TMA), például a trombotikus trombocitopéniás purpurával (TTP) és a hemolitikus urémiás szindrómával (HUS). A TMA-k a betegségek különféle csoportjában vannak, a mikroangiopátiás hemolízis, a trombocitopénia és a mikrotrombusokból eredő szervkárosodások közös jellemzőivel. A TTP-ben az 1. típusú trombospondin motívummal (ADAMTS13), az aktivált von Willebrand-faktort (vWF) hasító enzim, szétesett és metalloproteináz elleni autoantitestek genetikai hibája – vagy az esetek túlnyomó többségében – szokatlanul nagy képződést okoz aktivált vWF multimerek az endothelsejteken, ami thrombocyta trombushoz vezetnek a kis erekben és hemolízis. A tipikus HUS-t a Shiga-toxint termelő bakteriális fertőzés (különösen az Escherichia coli) okozza, míg az atipikus HUS (aHUS) a TMA típusára utal, amelyben a komplement rendszer alternatív útjának szabályozóiban genetikai hiányosságok állnak, amelyek egy kiváltó tényező okozhatja a klinikai betegséget (12, 13). Az FDA által az aHUS által jóváhagyott kezelés a C5 komplement antagonista eculizumab infúziója, amely megakadályozza a membrán támadási komplex (MAC) kialakulását (1. ábra). Klinikailag a HELLP ugyanazokkal a tünetekkel rendelkezik, mint a klasszikus TMA-k: hemolízis, thrombocytopenia és a májban észlelt szervi rendellenességek. Az alkalmazott TMA besorolástól függően a HELLP-szindrómát általában másodlagos vagy megszerzett TMA-k részeként kategorizálják (1. táblázat).

Ebben az esettanulmányban egy bonyolult terhesség által kiváltott TMA-ban szenvedő beteg és a sikeres kezelés.

Esetismertetés

Huszonkilenc éves primigravidát 34 + 2 terhességi korban utaltak a Helsinki Egyetem kórházába ambuláns rendelőintézet felső hasi fájdalommal. Kezdetben a vérnyomása szerényen megemelkedett (133/91 Hgmm), és a vizelet szintmérője pozitív volt a fehérje szempontjából. Az eredetileg jelentett felső hasi fájdalom fokozatosan javult. Az ultrahang vizsgálat során a magzat normális biofizikai profilú (BPP) volt, a súly becslése a -2 SD növekedési görbén volt. A kardiotokográfia (CTG) normális volt. A vér hemoglobin (Hb) értéke 115 g / L, a vérlemezkék 158 E9 / L (normális tartomány 150-360 E9 / L), az alanin-aminotranszferáz (ALT) normális (23 U / L). A vizeletszintmérő pálca pozitív volt a fehérje szempontjából (+2), és a számított proteinuria 1,6 g / 24 óra volt. Döntés született a kortizon kezelés megkezdéséről a csecsemő tüdő érésének megkönnyítése érdekében. A beteget azzal a tervvel bocsátották ki, hogy másnap visszatérjen a kontrollvizsgálatra és a kortizon második adagjára. A tervek szerint a 34 + 4-es terhességi héten jött kontrollra. A vérnyomás 147/87 Hgmm, ALT 23, 177 vérlemezke, CTG volt, és a magzat BPP-je normál volt. Kiengedték, és újabb ellenőrzést terveztek. Ugyanezen nap délutánján a felső gyomorfájdalom visszatért és estére folyamatosan súlyosbodott. Hajnali 2 óra 20 perckor tért vissza a kórházba. Feszes felső hasi fájdalmat, nyugtalanságot tapasztalt, kétszer hányt és remegést érzett. A vérnyomás egyértelműen megemelkedett 170/94 Hgmm-nél, a vizeletfehérje-mérőpálca erősen pozitív volt, az ALT 159-nél, Hb 122-nél és a vérlemezkéknél 172-nél magasabb volt. Felvették a prenatális osztályra. Hajnali 4 órakor fejfájást szenvedett. Megkezdték a vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelést (Labetalol 100 mg háromszor). A vizeletfehérje-kiválasztás az éjszakában tetőzött, 13 g / 24 óra volt. Ezt követően hányni kezdett, felső hasi fájdalmai, fejfájása volt, és a CTG monitorozása lassulásokat mutatott. A beteget reggel 7.11-kor szállították át a szülőosztályra, és mivel a méhnyak három centiméterrel tágult, a magzat membránját mesterségesen eltörték a vajúdás kiváltása érdekében. Ugyanakkor a laboratóriumi vizsgálatokat Hb 122-gyel, 172-es vérlemezkékkel fejezték be. A laktát-dehidrogenáz (LD) azonban ebben az időben egyértelműen megemelkedett 1231 U / L-nél. A CTG-ben a lassítások folytatódtak, és ahogy a bradycardia folytatódott, sürgősségi császármetszést hajtottak végre. Hím csecsemő (1960 g, -2 SD) reggel 7.25-kor született, a köldökartér pH-értéke 7,05, BE -6,80, Apgar 1/6/8. A műtét során a vérveszteség 400 ml volt.

A császármetszés után 9 órakor az anya vérlemezkéje 49-nél alacsony volt, a Hb értéke 102 volt. Délutánra az ALT 1800-ra emelkedett, LD 3570 , a szérum kreatininszint 153 (μmol / L) volt, míg a vérlemezkék 33-ra csökkentek. Alacsony fibrinogénszint (1,1 g / l, referenciaértékek 2–4 g / l) és magas D a fibrin dimere (30,2 mg / l, < 0,5 mg / l). A császármetszéses sebből vérzés következett be, amelybe további varratok kerültek.Ekkor nyolc egység vérlemezkét adtak be. A káliumszint 4,7-ről 5,6-ra (mmol / l) emelkedett. A hemolízist egyértelműen megfigyelték. Coombs-teszt negatív volt. A vizelet kiválasztása csak 10 ml / h volt. A laboratóriumi vizsgálat egyértelműen súlyos betegséget mutatott, a vesék és a máj károsodásának jeleivel. Ezen túlmenően a koagulációs rendszerben jelentős a véralvadás és a markáns fibrinolízis egyidejű zavarai voltak. A magnézium-szulfát infúziót a hyperreflexia miatt kezdték el, amelyet a görcsök prediktív jeleinek tekintenek, ami a preeclampsia súlyos szövődménye. 10 mg intravénás dexametazont kezdtek el, és a beteget az intenzív osztályra (ICU) vitték át.

Továbbá laboratóriumi vizsgálatokat is kiadtak más orvosi vészhelyzetek differenciáldiagnosztikai céljaira (2. táblázat). Az ADAMTS13 aktivitása normális volt 62% (40–130%), ami kizárja a TTP-t. A szérum komplement-C3 (0,52 g / L, 0,71–1,41 g / L) és a C4 (0,07 g / L, 0,12–0,34 g / L) szint alacsony volt. A komplement komplex oldható terminális komplexének szintje (C5b-9, 971 ng / ml, < 366 ng / ml) emelkedett az első szülés utáni napon. Antifoszfolipid antitesteket nem mutattak ki, a hepatitis B és C fertőzés szerológiai vizsgálata, valamint a HIV negatív volt. A székletmintából a tipikus HUS-t okozó kórokozók negatívnak bizonyultak.

A beteget a szülés utáni első és második napon plazmacsere-kezeléssel kezelték. és háromszor hemodializálták a kezelése során (a szülés utáni 2., 4. és 6. napon).

A szülés utáni harmadik napon a beteg stabil volt, és visszahelyezték a női kórház helyreállítási szobájába. és a tüneti terápiát folytatták. A magas vérnyomást naponta kétszer 10 mg amlodipinnel és naponta háromszor 200 mg labetalollal kezelték. A negyedik szülés utáni napon a vérlemezkék száma folyamatosan csökkent, és a beteget aHUS diagnosztizálták. Gyakran a differenciáldiagnózis HELLP szindrómával és Az aHUS a HELLP betegek spontán gyógyulásában rejlik, általában a szülés utáni harmadik napon.Ekulizumabbal kezdték a kezelést (900 mg IV.) pneumococcus elleni védőoltást kaptak, és profilaktikus antibiotikumot (penicillint) kezdtek el. A beteg összesen négy heti eculizumab-adagot (900 mg) kapott, és gyorsan gyógyulni kezdett. A hatodik szülés utáni harmadik hemodialízis után nem volt szükség további hemodialízisre (2. ábra). A vese funkciója fokozatosan korrigálódott, a vérlemezkeszám emelkedett és a hemolízis megoldódott. Négy héttel a szülés után a C3 és C4 plazmaszintje normalizálódott.

A genetikai tesztelés során nem ismertek ismert génpolimorfizmusokat. H-faktor (CFH), a H-hez kapcsolódó fehérje 5 (FHR5) és a membrán ko-faktor fehérje (MCP) mutációit tesztelték, alternatív útvonal-inaktivátor faktor I (CFI), alternatív út-aktivátor B faktor (CFB) ), és a koagulációs kaszkád következő komponensei: ADAMTS13, trombomodulin (THBD) és egy intracelluláris enzim, a diacilglicerin-kináz E (DGKE), amelynek mutációi az aHUS ismert okai (14). Ezenkívül a H faktor elleni antitesteket sem mutatták ki. C4 hiányt nem sikerült kimutatni. Bár az aHUS genetikai vizsgálata negatív maradt, a betegség klinikai lefolyása (különösen súlyos akut vesekárosodás) és a kezelésre adott válasz (különösen az eculizumab) arra utal, hogy betegünk terhesség okozta aHUS volt.

Megbeszélés

A fent leírt primigravidát súlyos preeclampsia, HELLP szindróma és terhesség okozta aHUS diagnosztizálták. Nem ismertek olyan génmutációkat, amelyek hajlamosak lehetnek az aHUS-ra. Fontos a differenciáldiagnózis a TMA, TTP, HUS / aHUS és másodlagos TMA típusok között. Különösen a TTP-t kell korán azonosítani, mivel a betegséget gyors napi plazmacserével kezelik a remisszióig (15).

Jelenleg az aHUS-t potenciálisan kiváltó genetikai mutációk tesztelésére szolgáló laboratóriumi analitikai módszerek mutációt csak az aHUS esetek 40–60% -a, megengedve a hamis negatív esetek lehetőségét. Ezért a mutációk negatív vizsgálati eredménye nem zárja ki a valódi aHUS-t (16).Ritkán az aHUS-t indukálták terhesség és szülés után. Ezekben az esetekben a következő három évben ~ 50% -ban krónikus vesebetegség (CKD), egyesek még a végstádiumú vesebetegség (ESKD) is kialakult. Amikor genetikai mutációkat figyeltek meg, akár 85% -nál is kialakulhat CKD vagy ESKD (17).

Általánosan elfogadott, hogy a terhesség magas vérnyomású rendellenességeiben a placenta gyulladása endothel diszfunkciót eredményez. Ha az endothelium integritását megzavarják, ez a komplement aktiválódását és koagulációját eredményezi (18). Feltételezik, hogy a megzavart anyai endothelium hozzájárulhat a súlyos preeclampsia és más magas vérnyomású terhességi rendellenességek társuló későbbi életében bekövetkező anyai morbiditáshoz (2, 19). Kimutatták, hogy a sérült endothelium még a kezdeti diagnosztikai tünetek enyhülése után is rendellenesen működik (20–23).

A HELLP betegek akár 46% -ában is leírtak génmutációkat az alternatív út szabályozóiban a komplementrendszer (24, 25). A terhesség korai szakaszában, amikor a méhlepény fejlődik, a komplement rendszer aktiválása a szérum Bb-szintjének emelkedésében figyelhető meg azoknál a betegeknél, akiknél később preeclampsia alakult ki (26). A komplementrendszer aktiválódását figyelték meg súlyos preeclampsia és HELLP szindróma esetén, és a súlyos preeclampsiaban szenvedő betegek vizeletében emelkedett terminális komplexszintet (C5b-9) detektáltak. HELLP-szindrómás betegeknél a komplementrendszer fokozott aktiválódását funkcionális teszt, valamint a CD55 és CD59 expressziójának hiányosságai mutatták ki, ami a szabályozás csökkenéséhez és a komplementrendszer aktivációjának súlyosbodásához vezetett (27–29).

A HELLP-szindróma és az aHUS között sok hasonlóság van. Mindkét esetben egyértelműen érintett az endothelium zavar, majd a komplement és a koaguláció aktiválása következik be. Súlyos preeclampsia és HELLP-szindróma esetén a súlyos betegség és a TMA korai tüneteinél adott eculizumab hasznos lehet a vesék és az anyai endothelium védelmében (30). Az endothel integritásának megőrzése potenciálisan megvédheti a beteget a hosszú távú egészségügyi kockázatoktól, például a szív- és érrendszeri betegségektől. Jellemzően a terhességgel összefüggő TMA-kban a hemolízis és a trombocitopénia klinikai eredményei ~ 3 nap alatt megszűnnek. Ha a betegség aktivitása hosszabb ideig tart, akkor folytatni kell a differenciáldiagnosztikát, és csak ezután mérlegeljük az alternatív kezelést (pl. Eculizumab). Az eculizumab-kezelés korábbi bevezetése a nők számára előnyös lenne, ha megakadályoznák a vesekárosodást és minimalizálnák az endothelium turbulenciáját és a szisztémás gyulladást. Az eculizumab elég korán és egy vagy két dózisban adva elegendő lehet a turbulencia megállításához, és elegendő az események kaszkádjának megállításához (31). Egyrészt az eculizumab nagyon drága gyógyszer, másrészt az intenzív terápiás kezelés, a plazmacsere, a hemodialízis, az esetleges veseátültetés költségei, nem beszélve az anyák és a családok érzelmi következményeiről, továbbra is felbecsülhetetlenek.

Összefoglalásként elmondható, hogy betegünk súlyos betegségben szenvedett, hemolízist, az alvadási rendellenességet, májkárosodást és veseelégtelenséget szenvedett, ezért be kellett lépni az ICU-ra és a hemodialízisre. Lehetséges, hogy az eculizumab, ha korábban, a HELLP-szindróma első jeleinél kezdődik, hasznos lehet a betegség későbbi lefolyása során, potenciálisan enyhítheti a vesekárosodást, és így megakadályozhatja a hemodialízis és a későbbi CKD szükségességét. Ezért a modern immunológiai orvoslás ezen korszakában tehetnénk-e többet az anyák és a családok érdekében, mint hogy csak várjunk és reméljük a legjobbat?

Etikai nyilatkozat

Az etikai felülvizsgálat és jóváhagyás nem volt szükséges a résztvevők emberi vizsgálatához a helyi jogszabályoknak és az intézményi követelményeknek megfelelően. A betegek / résztvevők írásos beleegyezésüket adták a részvételhez ebben a tanulmányban.

Szerzői közreműködés

Az AL és a JH-E kidolgozta az ötletet a kézirat számára, és megírta a kéziratot. A JH-E és az MH részt vett a beteg diagnosztikai és terápiás ellátásában. Minden szerző átnézte és szerkesztette a kéziratot, és jóváhagyta annak végleges változatát közzétételre.

Összeférhetetlenség

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségként értelmezhető.