KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Az alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin (LDL-C) szerepe az aterogenezisben klinikai és kóros vizsgálatokban, valamint számos állatkísérletben jól dokumentálták. Epidemiológiai és klinikai vizsgálatok megállapították, hogy a magas LDL-C és az alacsony nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin (HDLC) egyaránt összefügg a koszorúér-betegséggel. A szívkoszorúér-betegség kialakulásának kockázata azonban folyamatos és fokozott a koleszterinszint tartományában, és sok koszorúéresemény fordul elő azoknál a betegeknél, akiknek a teljes koleszterin (teljes-C) és az LDL-C-értéke ennek a tartománynak az alsó végén van.

Kimutatták, hogy a MEVACOR csökkenti mind a normál, mind az emelkedett LDL-C koncentrációt. Az LDL nagyon kis sűrűségű lipoproteinből (VLDL) képződik, és elsősorban a nagy affinitású LDL receptor katabolizálja. A MEVACOR LDL-csökkentő hatásának mechanizmusa magában foglalhatja mind a VLDL-C koncentráció csökkentését, mind az LDL receptor indukcióját, ami az LDL-C csökkent termeléséhez és / vagy fokozott katabolizmusához vezet. Az Apolipoprotein B szintén jelentősen csökken a MEVACOR-kezelés alatt. Mivel minden LDL részecske tartalmaz egy apolipoprotein B molekulát, és mivel kevés apolipoprotein B található más lipoproteinekben, ez erősen arra utal, hogy a MEVACOR nem csupán azt okozza, hogy a koleszterin veszít az LDL-ből, hanem csökkenti a keringő LDL részecskék koncentrációját is. Ezenkívül a MEVACOR változások növekedését eredményezheti a HDL-C-ben, és mérsékelten csökkenti a VLDL-C-t és a plazma triglicerideket (TG) (lásd a klinikai vizsgálatok II-IV. Táblázatát). A MEVACOR hatása a lor (a) -ra, a fibrinogénre és bizonyos egyéb független biokémiai kockázati markerekre a koronária szívbetegségre nem ismert.

A MEVACOR a HMG-CoA reduktáz, a HMG-átalakulását katalizáló enzim specifikus inhibitora. CoA mevalonálni. A HMG-CoA mevalonáttá történő átalakulása a forcholesterol bioszintetikus útjának egyik korai szakasza. a HMG-CoAreductase inhibitora. A HMG-CoA reduktáz gátlása képezi az α-hidroxisav metabolitok (aktív inhibitorok) farmakokinetikai tanulmányainak alapját, és a bázishidrolízist követően a lovastatin beadását követően az aktív és a látens inhibitorok (teljes inhibitorok) plazmájában.

Embernél a 14C-jelzett lovasztatin orális adagját követően a dózis 10% -a ürült a vizelettel, 83% -a pedig az ürülékkel. Ez utóbbi az epével kiválasztott felszívódó gyógyszer-ekvivalenseket, valamint az összes felszívatlan gyógyszert jelenti. A teljes radioaktivitás (lovasztatin és 14C-metabolitok) plazmakoncentrációja 2 órával tetőzött, és az adagolás után 24 órával gyorsan a csúcs körülbelül 10% -ára csökkent. Az intravénás referencia dózishoz viszonyítva becsült lovasztatin felszívódása mind a négy vizsgált állatfajban átlagosan az orális dózis körülbelül 30% -át tette ki. Állatkísérletekben orális adagolás után a lovasztatin magas szelektivitással rendelkezett a májra nézve, ahol lényegesen magasabb koncentrációt ért el, mint a nem célzott szövetekben. A lovasztatin kiterjedt first-pass extrakción megy keresztül a májban, annak elsődleges hatáshelyén, majd az ekvivalensek az epével választódnak ki. A lovasztatin kiterjedt májkivonásának következtében a gyógyszer hozzáférhetősége az általános keringéshez alacsony és változó. Négy hiperkoleszterinémiás betegen végzett egyszeri dózisú vizsgálat során becslések szerint az orális lovasztatin orális dózisának kevesebb mint 5% -a éri el az általános keringési aszaktív inhibitorokat. A lovasztatin tabletták beadását követően a variációs koefficiens az alanyok közötti variabilitás alapján megközelítőleg 40% volt a teljes gátló aktivitás görbe alatti területe (AUC) alapján az általános keringésben.

Mind a lovastatin, mind annak α-hidroxisavja a metabolit nagymértékben (> 95%) kötődik az emberi plazmafehérjékhez. Állatkísérletek igazolták, hogy a lovasztatin áthalad a vér-agy és a placenta gátján.

Az emberi plazmában található fő aktív metabolitok a lovasztatin α-hidroxisavjában, annak 6 “-hidroxi-származékában és két további metabolitjában találhatók. mind az aktív, mind a teljes inhibitorokat az adag beadásától számított 2–4 órán belül sikerült elérni. Míg az ajánlott terápiás dózistartomány 10–80 mg / nap, a gátló aktivitás linearitását az általános keringésben egy dózisú vizsgálattal állapították meg, a lovastatin tabletta dózisainak 60 és kb. magas, mint 120 mg. Napi egyszeri adagolási sémával a teljes gátlók plazmakoncentrációi egy adagolási intervallum alatt egyensúlyi állapotot értek el a kezelés második és harmadik napja között, és körülbelül 1,5-szeresei voltak az egyszeri adagot követően. A totalinhibitorok plazmakoncentrációja átlagosan körülbelül kétharmada volt azoknak, amelyeket a lovastatin közvetlen beadása után találtak szokásos tesztétkezés.

Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 10-30 ml / perc) a totalinhibitorok plazmakoncentrációja a lovastatin egyetlen dózisa után körülbelül kétszerese volt, mint az egészséges önkénteseknél.

Egy olyan vizsgálatban, amelyben 16 idős, 70-78 év közötti beteget vettek be, akik napi 80 mg MEVACOR-ot kaptak, a HMG-CoAreductase gátló aktivitás átlagos plazmaszintje körülbelül 45% -kal nőtt, összehasonlítva a 18 és 18 év közötti 18 betegével életkorától (lásd: ÓVINTÉZKEDÉSEK, Geriátriai használat).

Bár a mechanizmus nem teljesen ismert, a ciklosporin kimutatták, hogy növeli a HMG-CoA reduktázinhibitorok AUC-ját. A lovasztatin és a lovasztatin-sav AUC növekedése feltehetően részben a CYP3A4 gátlásának tudható be.

A myopathia kockázatát növeli a plazma magas HMG-CoA reduktáz gátló aktivitása. A CYP3A4 erős gátlói emelhetik a HMG-CoA reduktáz gátló aktivitás plazmaszintjét és növelhetik a myopathia kockázatát (lásd: FIGYELMEZTETÉSEK, Myopathia / Rhabdomyolysis és ÓVINTÉZKEDÉSEK: Kábítószer-kölcsönhatások).

A lovastatin a citokróm P450 3A4 izoform szubsztrátja. (CYP3A4) (lásd: ÓVINTÉZKEDÉSEK: Kábítószer-kölcsönhatások). A grapefruitlé egy vagy több olyan komponenst tartalmaz, amely gátolja a CYP3A4-et, és növelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációját. Egy vizsgálatban1 10 vizsgálati személy 200 ml kétszeres erősségű grapefruit-levet (egy doboz fozenkoncentrátumot egy és nem 3 doboz vízzel hígítva) fogyasztott naponta háromszor, 2 napig, és további 200 ml kétszeres erősségű grapefruit-levet, valamint 30 és 90 percet 80 mg lovasztatin egyszeri adagját követően a harmadik napon. Ez a grapefruitlé-rend a lovastatin és α-hidroxisav-metabolitja szérumkoncentrációjának átlagos növekedését eredményezte (a koncentráció-idő görbe alatti terület alapján mérve) 15-szeres, illetve ötszörösére. Egy második vizsgálatban 15 az alanyok 3 egymást követő napig reggelivel egy 8 oz pohár egyszeri erősségű grapefruit-levet (egy doboz fagyasztott koncentrátumot, 3 doboz vízzel hígítva) és egyetlen adag 40 mg lovasztatint fogyasztottak a harmadik nap estéjén. Ez a grépfrútlé-kezelés amean növekedést eredményezett az aktív és a teljes HMG-CoA reduktáz gátló aktivitás 1,34-szeres és 1,36-szoros, valamint a lovasztatin és az a-hidroxisav metabolit 1,94-szeres, illetve 1,57-szeres. A grapefruitlé mennyiségének a két lovastatin-farmakokinetikára vonatkozó vizsgálata során alkalmazott hatását nem vizsgálták.

I. TÁBLÁZAT: Más gyógyszerek hatása a lovastatin-expozícióra, ha mindkettőt együtt adták

Felnőttek klinikai vizsgálata

A MEVACOR kimutatták, hogy a primer hiperkoleszterinémia heterozigóta családi és nem családos formáiban, valamint kevert hiperlipidémiában a teljes C-szint és az LDL-C szint csökkentésében nagyon hatékony. 2 héten belül markáns választ észleltek, és a maximális terápiás válasz 4-6 héten belül jelentkezett. A válasz a terápia folytatása alatt fennmaradt. Az esti adagolású egyszeri napi adagok hatékonyabbak voltak, mint ugyanaz, amit reggel adtak, talán azért, mert a koleszterin főleg éjszaka szintetizálódik.

Multicentrikus, kettős-vak vizsgálatokban családos vagy nem családi hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél a MEVACOR 10 mg qpm-ig terjedő dózisokban adják be 40 mg-ot naponta, a placebóval összehasonlítva. A MEVACOR következetesen és szignifikánsan csökkentette a plazma teljes C-értékét, LDL-C-értékét, teljes-C / HDL-arányát és LDLC / HDL-C arányát. Ezenkívül a MEVACOR változó nagyságrendű növekedést okozott a HDL-C-ben, és szerényen csökkentette a VLDL-C-t és a plazma TG-t (a dózis-válasz eredményeit lásd a II-IV. Az elsődleges hiperkoleszterinémiában szenvedő betegek vizsgálatának eredményeit a II. Táblázat tartalmazza.

II. TÁBLÁZAT: MEVACOR vs. placebó (átlagos változás a kiindulási értékhez képest 6 hét után)

A MEVACOR kolesztiraminnal összehasonlítva egy randomizált, nyitott párhuzamos vizsgálatban. A vizsgálatot hiperkoleszterinémiás betegeknél végezték, akiknek nagy volt a szívinfarktusuk kockázata. Az összefoglaló eredményeket a III. Táblázat mutatja be.

III. TÁBLÁZAT: MEVACOR és kolesztiramin (a változás változása a kiindulási értéktől 12 hét után)

A MEVACOR-t kontrollált vizsgálatokban vizsgálták hiperkoleszterinémiás betegeknél, akik kontrollált nem inzulinfüggő diabetes mellitus, abnormális vesefunkcióval. A MEVACOR lipidekre és lipoproteinekre gyakorolt hatása és a MEVACOR biztonsági profilja hasonló volt a nem cukorbetegeknél végzett vizsgálatokhoz. A MEVACOR nem volt klinikailag fontos hatással a glikémiás kontrollra vagy az orális hipoglikémiás szerek dózisigényére.

Kiterjesztett klinikai A Lovastatin (EXCEL) vizsgálat értékelése

IV. TÁBLÁZAT: MEVACOR vs. placebó (százalékos változás az alapvonaltól – átlagos értékek a 12. és 48. hét között)

Légierő / Texas koszorúér-érelmeszesedés Megelőzési tanulmány (AFCAPS / TexCAPS)

A Légierő / Texas koszorúér-érelmeszesedés-megelőzési tanulmány (AFCAPS / TexCAPS), kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos, elsődleges megelőző vizsgálat kimutatta, hogy a MEVACOR-kezelés csökkentette a akut súlyos koszorúér-események (a miokardiális infarktus, az instabil angina és a hirtelen szívhalál összetett végpontja), összehasonlítva a placebóval az amedian 5,1 éves követése alatt. A résztvevők középkorú és idős férfiak (45-73 évesek) és nők (55-73 évesek) voltak, akiknek nem voltak tüneti kardiovaszkuláris betegségei, átlagos vagy közepesen magas teljes C- és LDL-C-értékkel, az átlagos HDL-C alatt, és akiknek nagy volt a kockázatuk emelkedett össz-C / HDL-C alapján. Az életkor mellett a résztvevők 63% -ának volt legalább egy másik kockázati tényezője (a kiindulási HDL-C < 35 mg / dL, magas vérnyomás, családi kórtörténet, dohányzás és cukorbetegség).

Az AFCAPS / TexCAPS 6605 résztvevőt (5 608 férfit, 997 nőt) vett fel a következő lipid belépési kritériumok alapján: teljes-C tartomány: 180-264 mg / dl, LDL-C tartomány: 130-190 mg / dl, HDL -C ≤ 45 mg / dl férfiaknál és ≤ 47 mg / dL nőknél, TG pedig ≤ 400 mg / dL. A résztvevőket szokásos gondozással kezelték, beleértve az étrendet, és napi 20-40 mg MEVACOR-t (n = 3 304) vagy placebót (n = 3 301). A MEVACOR-nal kezelt résztvevők körülbelül 50% -át napi 40 mg-ra titrálták, amikor az LDL-C értékük > 110 mg / dl maradt a 20 mg-os kezdő adagnál.

A MEVACOR 37% -kal csökkentette az első akut súlyos koszorúér-betegség, az elsődleges hatékonysági végpont kockázatát (MEVACOR 3,5%, placebo 5,5%; p < 0,001; 1. ábra). Az első akut súlyos koszorúéreseményt miokardiális infarktusként definiálták (54 résztvevő a MEVACOR-on, 94 a placebón) vagy unstableangina (54 vs. 80) vagy hirtelen szívhalál (8 vs. 9).Ezen túlmenően, a másodlagos végpontok között a MEVACOR 32% -kal (1,8vs 2,6%; p = 0,023) csökkentette az instabil angina, 40% -kal a miokardiális infarktus (1,7 vs. 2,9%; p = 0,002) és a szívkoszorúér revaszkularizációs eljárások (pl. szívkoszorúér-gipsz oltása vagy perkután transzluminális koszorúér-angioplasztika) 33% -kal (3,2 v. 4,8%; p = 0,001). A MEVACOR-kezeléssel összefüggő kockázatcsökkentés tendenciái következetesek voltak férfiak és nők, dohányosok és nemdohányzók, magas vérnyomásban szenvedők és nem magas vérnyomásban szenvedők, valamint idősebb és fiatalabb résztvevők körében. A ≥ 2 kockázati tényezővel rendelkező résztvevőknél kockázatcsökkenés (RR) volt mindkét acutemajor vagy koszorúéreseményben (RR 43%) és a koszorúér revaszkularizációs eljárások (RR37%). Mivel ebben a vizsgálatban túl kevés volt az olyan résztvevők között, akiknek az életkora csak kockázati tényező, a MEVACOR kimenetelre gyakorolt hatását ebben az alcsoportban nem tudták megfelelően értékelni.

Atherosclerosis

A kanadai coronaria ateroszklerózis intervenciós kísérletben (CCAIT) a lovastatinnal végzett kezelés coronaryatherosclerosisra gyakorolt hatását koszorúér-angiográfiával értékelték hiperlipidémiás betegeknél. A randomizált, kettős-vak, kontrollált klinikai vizsgálatban a betegeket hagyományos módszerekkel (általában diétával és minden második napon 325 mg aszpirinnal) és napi 20-80 mg lovasztatinnal vagy placebóval kezelték. Az angiogrammot kiindulási és két éven át értékelték számítógépes kvantitatív koszorúér-angiográfiával (QCA). A lovasztatin szignifikánsan lelassította az elváltozások progresszióját a minimális lumenátmérő (az elsődleges végpont) és az átmérőjű szűkület átlagos betegenkénti változásának mérésével, és csökkentette a betegség progressziójába sorolt betegek arányát (33% vs. 50%) és új elváltozásokkal ( 16% vs. 32%).

Egy hasonlóan tervezett vizsgálatban, a MonitoredAtherosclerosis Regression Study (MARS) során a betegeket diétával és napi 80 mg lovasztatinnal vagy placebóval kezelték. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a lovasztatin és a placebó között az elsődleges végpont (az átlagos változás a betegenkénti százalékos átmérőjű szűkületben az összes elváltozásban) vagy a formost másodlagos QCA végpontban. Másodlagos végpont volt az angiográfusok vizuális értékelése is, akik véleményt alkottak az általános angiográfiai változásról (Global Change Score). Ennél a végpontnál a betegség jelentős lassulása volt megfigyelhető, a lovasztatinnal kezelt betegek 23% -ában regresszió következett be, a placebóval kezelt betegek 11% -ához képest. az epesav szekvestránssal 2,5 éven át hiperlipidémiás betegeknél jelentősen csökkentette a progresszió gyakoriságát, és növelte a szívkoszorúér-érelmeszesedés regressziójának gyakoriságát QCA-val az étrendhez és egyes esetekben az alacsony dózisú gyantához képest. A lovastatin hatását a koszorúerekben aatherosclerosis progressziójára egy másik érrendszer hasonló megállapításai támasztják alá. Az Asymptomaticus Carotid Artery ProgressionStudy (ACAPS) vizsgálatban a lovastatin-terápia karotid ateroszklerózisra gyakorolt hatását B-módú ultrahangvizsgálattal értékelték hiperlipidémiás betegeknél, akiknél korai carotid elváltozás volt, és a kezdetben ismert szívkoszorúér-betegség nélkül. Ebben a kettős-vak, kontrollált klinikai vizsgálatban 919 beteget randomizáltak, 2×2 faktorszám szerint, placebót, napi 10-40 mg lovasztatint és / vagy warfarint. A carotis falainak ultrahangvizsgálatával határoztuk meg a páciens változását a kiindulási értékről a három évre. 12 mért szegmens átlagos maximális intim-mediális vastagságában (IMT). A kizárólag lovasztatint kapó betegeknél szignifikánsan visszafejlődtek a carotidlesionok, szemben a csak placebót kapókkal (p = 0,001). Az IMT-ben bekövetkező változások prediktív értékét a stroke esetében még nem állapították meg. A lovasztatin csoportban szignifikáns csökkenés volt tapasztalható a súlyos kardiovaszkuláris eseményekben szenvedő betegek számában a placebo csoporthoz képest (5 vs. 14), és szignifikánsan csökkent az összes okozati halandóság (1 vs. 8).

Szem

A korai klinikai vizsgálatokba bevont betegeknél nagy volt a lentikulopacitások gyakorisága. E vizsgálatok során új átlátszatlanságok jelentkezését figyelték meg a lovasztatin és a placebo csoportban. Nem volt klinikailag szignifikáns változás a látásélességben azoknál a betegeknél, akiknél új homályosságot jelentettek, és nem volt olyan beteg, beleértve azokat is, akiknél a kezdeti opálok voltak, a látásélesség csökkenése miatt abbahagyták a kezelést.

Három éves, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat hiperkoleszterinémiás betegeknél, a lovasztatin humánra gyakorolt hatásának értékelésére, kimutatta, hogy a lovasztatin és a placebo csoport között nincs klinikailag vagy statisztikailag szignifikáns különbség az előfordulásban, a lencsés opacitások típusa vagy progressziója. Három éven túl nem állnak rendelkezésre kontrollált klinikai adatok a thelenek értékelésére.

Klinikai vizsgálatok serdülő betegeknél

A lovastatin hatékonysága serdülő fiúkban, heterozigóta családi hiperkoleszterinémiában

Kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban 132 heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiát (heFH) szenvedő, 10-17 éves korú fiút (heFH) randomizáltak lovastatinra (n = 67) vagy placebóra (n = 65) 48 hétig. . A vizsgálatba való felvételhez 189 és 500 mg / dl közötti alapszintű LDL-C szintre volt szükség, és legalább egy szülőnek LDL-C szintje > 189 mg / dl volt. Az átlagos kiindulási LDL- A C-érték 253,1 mg / dl (tartomány: 171-379 mg / dl) volt a MEVACOR csoportban, szemben a placebocsoport 248,2 mg / dL-jével (tartomány: 158,5-413,5 mg / dl). A lovasztatin dózisa (naponta egyszer este) az első 8 hétben 10 mg, a második 8 hétben 20 mg, ezt követően pedig 40 mg volt.

A MEVACOR szignifikánsan csökkentette az össz-C, LDL plazmaszintjét. -C és apolipoprotein B (lásd az V. táblázatot).

V. TÁBLÁZAT: A Lovastatin lipidcsökkentő hatásai heterozigóta családi hiperkoleszterinémiában szenvedő serdülő fiúkban (átlagos változás a kiindulási értékhez képest a 48. héten a szándékosan kezelendő populációban) br>

A lovastatin hatékonysága posztmenarchális lányoknál, heterozigóta családi hiperkoleszterinémiában

Egy kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban 54, 10-17 éves, legalább 1 év menarche után a heFH-val lovastatinra (n = 35) vagy placebóra (n = 19) 24 héten át elosztották. A vizsgálatba történő felvételhez 160–400 mg / dl alapszintű LDL-C szintre volt szükség, valamint a familiáris hiperkoleszterinémia szülői történetére. Az átlagos kiindulási LDL-C érték 218,3 mg / dl (tartomány: 136,3-363,7 mg / dl) volt a MEVACOR csoportban, szemben a placebo csoport 198,8 mg / dL (tartomány: 151,1-283,1 mg / dl) értékével. A lovasztatin dózisa (naponta egyszer este) az első 4 hétben 20 mg, ezt követően pedig 40 mg volt.

A MEVACOR szignifikánsan csökkentette az össz-C, az LDL-C és az apolipoprotein B plazmaszintjét (lásd: VI. Táblázat).

VI. TÁBLÁZAT: A lovastatin lipidcsökkentő hatásai a menarcha utáni lányokban, akik heterozigóta családi hiperkoleszterinémiában szenvednek (átlagos változás a kiindulási értékhez képest a 24. héten a szándékosan kezelhető populációban)

A napi 40 mg feletti dózisok biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél nem vizsgálták. A lovasztatin terápia gyermekkorának hosszú távú hatásossága a felnőttkori morbiditás és mortalitás csökkentésére nem igazolt.