A bizonyítékokon alapuló orvoslás evolúciós folyamat, amelynek célja a rendelkezésre álló adatok folyamatos kritikus elemzéséből származó legjobb gyakorlati irányelvek előmozdítása és terjesztése. Az alul címzett kihívás a késések észleléséhez és kijavításához kapcsolódik, amennyiben a bizonyíték alátámasztja, de nem valósítja meg a gyakorlat időben történő változását. Egy példa a krónikus szívelégtelenség (HF) kezelésében a szérum digoxin-koncentrációkra (SDC) vonatkozik, mivel (1) a HF kezelésére széles körben elterjedt és használt “terápiás” SDC-k nincsenek következetesen összehangolva a lényegesen alacsonyabb, bizonyítékokon alapuló értékekkel és ) ez az eltérés – a “klinikai tehetetlenség” szindróma egyik változata – a betegek szükségtelen kitettségéhez vezethet potenciálisan életveszélyes toxicitásoknak.

Az orvosi terápiában betöltött történelmi helyére tekintettel a digoxin és a kapcsolódó szívglikozidok megkerülik a formális szigorú többfázisú klinikai vizsgálatok, amelyek célja a tolerálhatóság, a toxicitás és a hatékonyság meghatározása. Több mint két évszázadon át a digitalis készítmények már régóta rendelkeznek a pitvarfibrilláció kamrai válaszának szabályozásával és a HF kezelésével.1 Ezenkívül számos, 30 évvel ezelőtt elvégzett randomizált vizsgálat kimutatta, hogy a digoxin előnyöket nyújt krónikus HF-ben szenvedő betegeknél a testmozgás toleranciájának és az életminőség javulásának érdekében. 2–7 Ezek a tanulmányok azonban kicsiek voltak, fontos korlátozásokkal.8 Meggyőzőbb bizonyíték nem volt elérhető a Digitalis Investigation Group (DIG) 1997-es vizsgálatának megjelenéséig.9 Ez a nagyszabású prospektív randomizált vizsgálat hogy a digoxinnal végzett hosszú távú kezelésnek nincs hatása a pusztán a halálozásra, de szerényen csökkentette a belépési kritériumoknak megfelelő betegek halálának és kórházi kezelésének együttes kockázatát.

Az American College of Cardiology / American Heart Association10 és az Európai Társaság A kardiológia11 jelenleg a digoxint javasolja a HF kezelésére specifikus klinikai körülmények között. Ezen ajánlások ellenére a digoxin általános felhasználása csökkent az elmúlt 10 évben. 12 A digitalis okozta morbiditás és mortalitás egyidejű csökkenésének egyik jelentése tükrözheti a csökkent használatát. 13 Egyéb okok a digitalis toxicitásával és a rendelkezésre állással kapcsolatos aggodalmakhoz kapcsolódhatnak. számos más megközelítés a HF kezelésére, amelyekhez a halálozási előnyöket alátámasztó erős bizonyíték is társul – nevezetesen angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok, 14,15 angiotenzin receptor blokkolók, 5 és β-adrenerg antagonisták. 16,17 Azonban figyelmeztetésként egy nemrégiben megjelent cikk arról számolt be, hogy idős betegeknél a digoxin felelős a nemkívánatos kábítószer-események harmadik legmagasabb kórházi elhelyezkedési arányáért az Egyesült Államokban.18 Ezért becsült éves előfordulása 4-5% felhasználónként12 és költség > 6500 dollár epizódonként, 19 kapcsolódó morbiditással és potenciális halálozással, a digoxin toxicitás továbbra is fontos kérdés a kortárs klinikákon gyakorlati gyakorlat.

Körülbelül 40 évvel ezelőtt egy radioimmun teszt kifejlesztése áttörést jelentett az SDC és a toxicitás kockázatának összefüggésében. Smith és mtsai szerint 10 nem toxikus betegben (pitvarfibrilláció nélkül) 20 szérum digoxinszint 0,25 mg / nap orális dózisban 1,1 ± 0,3 ng / ml (0,8–1,6 tartományban) és 1,4 ± 0,4 ng / ml (tartományban) 0,9–2,4) 11 klinikailag nem toxikus beteg esetében 0,50 mg / nap dózissal (a mai gyakorlatban ritkán alkalmazott dózis). Kizárólag az elektrokardiográfiai megnyilvánulások által meghatározott toxicitás (pl. Blokkolt pitvari tachycardia, kamrai tachycardia, gyakori vagy multifokális korai pitvari vagy kamrai ütések, második vagy harmadik fokú blokk, pitvarfibrilláció lassú kamrai reakcióval) 18 betegnél volt megfigyelhető. 3,3 ± 1,5 ng / ml (2,1–8,7 tartomány). Ennek a kicsi, de alapvető jelentőségű vizsgálatnak az eredményei lettek az alapja annak a nem hivatalos, de széles körben elfogadott irányelvnek, miszerint a toxicitás kockázata a legvalószínűbb a szérumkoncentrációk > 2,0 ng / ml esetén, és majdnem bizonyos > 3,0 ng / ml koncentrációban. E 39 beteg adatai alapján 0,8–2,0 ng / ml terápiás tartományt állapítottak meg.

Azonban a szérum felső határértékének ~ 2,0 ng / ml megtartása már nem védhető. Először is, hamis megnyugvást nyújthat a klinikusoknak, hogy az alacsonyabb szintű betegeket nem fenyegeti a digitalis túlzott kockázata. Egyes betegek érzékenyebbek a digitalisra (különösen az idős emberekre), és a terápiás SDC-k esetén a toxicitás jelei mutatkozhatnak. 21 Másodszor, a digoxinnal együtt alkalmazott egyéb szerek a HF kezelésében tovább hajlamosíthatják a beteget a toxicitásra (pl. . Ezenkívül krónikus HF-ben szenvedő, paroxizmális vagy tartós pitvarfibrillációban szenvedő betegek felhelyezhetők amiodaronra vagy dronedaronra, ami növeli a digoxin egyensúlyi állapotú koncentrációját, ami miatt a dózis ≥50% -kal kell csökkenteni.22–25

További aggodalomra ad okot, hogy ez a terápiás tartomány jóval meghaladja azt, amelyet a közzétett adatok alapján körültekintőnek mutattak. A DIG-vizsgálat előtt közzétett 20 kóros HF-ben szenvedő beteg egyik tanulmánya azt mutatta, hogy az életminőség és a funkcionális terhelhetőség javulása az SDC-kből származhat, 1,2 és 1,8 ng / ml között. 4 A DIG-vizsgálat arra törekedett, hogy a minimális SDC-ket 0,5-nél tartsák. 1,5 ng / ml-ig a beiratkozott betegeknél, és az átlagos SDC 0,8 ng / ml volt. 9 Továbbá 2 másik, a DIG-vizsgálat után közzétett nagy, randomizált vizsgálat, amely igazolta, hogy a HF romlott a digoxin megvonásával, fenntartotta az SDC-ket 1,2 ng / ml-vel. .6,7 Egy másik tanulmány kimutatta, hogy a hemodialízis során végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek – kálium- és egyéb elektrolit-instabilitásra hajlamos csoport – fokozottan veszélyeztetettek voltak az egyidejűleg alkalmazott digoxin-terápia által okozott teljes halálozásban; a legbiztonságosabb SDC-k < 0,9 ng / ml.26

A DIG-vizsgálat utólagos elemzései alátámasztották azokat a megállapításokat, amelyek szerint a magasabb SDC-k károsak. Ezek egyike, bár megerősítette, hogy a digoxin abbahagyása a HF romlásával jár együtt az ambuláns betegeknél, azt mutatta, hogy a digoxin folytatása “alacsony” SDC-k mellett (0,5–0,9 ng / ml) az összes ok okozta mortalitás jelentős csökkenésével járt. kórházi kezelések az ≥1,0 ng / ml SDC-khez képest.27 Egy másik elemzés azt mutatta, hogy az SDC > 1,2 ng / ml káros lehet28, és hogy a minimális koncentráció fenntartása 0,5-0,8 ng / ml Úgy tűnt, hogy a kezelés előnyeit a káros hatások alacsonyabb kockázatával nyújtja. 29

Erre a bizonyítékra válaszul az Amerikai Szívelégtelenség Társasága (HFSA) a 2010. évi gyakorlati útmutatójában kimondta a szérum digoxin koncentrációját. < 1,0 ng / ml és előnyösen 0,7–0,9 ng / ml legyen .30 Megjegyzendő, hogy ezeket a HFSA ajánlásokat megerősítették a korábban 2000-ben kiadott ajánlásokkal szemben, amelyekben nem határoztak meg kifejezetten céltartományt említett.31

Így a jelenlegi adatok határozottan támogatják a w csökkentését az ideálisan alkalmazott és ajánlott terápiás legalacsonyabb SDC a krónikus HF kezelésében 0,8 és 2,0 ng / ml között van, és jóval alacsonyabb értékig (például 0,5 és 0,8 ng / ml között). Bár néhány befolyásos erőforrás elfogadta ezeket a szűkebb tartományokat, mások ezt nem tették meg. Még néhány többszerzős szövegben is vannak eltérő ajánlások (1. táblázat). Több tényező is hozzájárulhat a bizonyítékokon alapuló orvoslás napi gyakorlatba vételének kudarcához. 32,33

Először is, a klinikai tehetetlenséget általában úgy definiálják, hogy az egészségügyi szolgáltatók elmulasztják a terápia megkezdését vagy intenzívebbé tételét, ha erre szükség van. Lehet, hogy ezt a meghatározást ki kell terjeszteni a lassúságra vagy az ellenállásra a gyakorlatban történő bármilyen változás (nem csak intenzívebb) végrehajtása ellenére, annak ellenére, hogy erős bizonyítékok támasztják alá ezt a változást. A digoxin szintjének „csökkentésére” vonatkozó példa, bár kívül esik a klinikai tehetetlenség klasszikus meghatározásán, összefüggésben állhat azzal, hogy „refrakterek” az új irányelvek időben történő és hatékony végrehajtása. Ez a fajta bizonyítékokon alapuló “kilépési blokk” nem csak a digoxinra jellemző.

Másodszor, a legtöbb digoxin- és digitalis-toxicitást vizsgáló tanulmány a jelenlegi korszak előtt jelent meg szakfolyóiratokban, amikor az ilyen szakirodalom összefoglalói és elektronikus hozzáférése rutinszerűen elérhető. Az új klinikai irányelvek sikeres bevezetése számos tényezőtől függ, beleértve a klinikai kontextust és az iránymutatások kidolgozásának, terjesztésének és végrehajtásának módszereit. 35 A PSZÁF iránymutatásait valószínűleg nem annyira olvassák el a kardiológián kívüli szakemberek. Ez a magyarázat azonban legjobb esetben csak részben magyarázó, mert a nem szakosított folyóiratok cikkei kritikusan áttekintették a jelenleg elfogadott SDC-ket, és határozottan ösztönözték a megfelelőbb (alacsonyabb) szérum referenciatartományok elfogadását az előző évtizedben. 36,37

Harmadszor, Az új gyakorlati irányelvek elfogadásának elmulasztása nagyobb valószínűséggel fordulhat elő, ha az alátámasztó adatok nem teljesen az “arany standard” randomizált, kontrollált vizsgálatból származnak s. További alap- és klinikai kutatásokra szólítottak fel. 38 Bár az utólagos és a megfigyelési vizsgálatoknak jól leírt korlátai vannak – különösen a digoxinnal kapcsolatosak39, az új prospektív randomizált vizsgálatok a szérum digoxinszint optimális tartományának kezelésére nem tűnnek reálisnak és nem szükségesnek. A DIG-vizsgálat és az azt követő post hoc elemzések következetesek és meggyőzőek, különös tekintettel a gyógyszer korlátozott hatékonyságára és magas potenciális toxicitására.

Melyek a következő lépések az ajánlott digoxin SDC-k megfelelő iránymutatásainak egységesítése és terjesztése felé ?Az egyik javaslat az, hogy az érintett orvosi társaságokból szakértői testületeket kell összehívni, hogy kifejezetten foglalkozzanak az “ajánlott tartományok tartományával”, kritikusan vizsgálják felül az irodalmat, majd kiadják és széles körben terjesztik a rókakesztyűről szóló, friss, bizonyítékokon alapuló “beszámolókat”. 1 Optimálisan, ezeknek az irányelveknek fokozott ajánlásokat kell tartalmazniuk a digoxin alkalmazására nemcsak HF-ben, hanem pitvarfibrillációban és egyéb supraventricularis tachyarrhythmiákban is. A szakértői testületeknek azt is meg kell vizsgálniuk, hogy a férfiak és a nők tartományainak meg kell-e egyezniük, vagy alacsonyabbnak kell-e lenniük az utóbbi csoportban. 40 Az ajánlásokban meg kell említeni a konszenzus és a bizonytalanság területeit a jövőbeli kutatások irányítása és ösztönzése érdekében.

SDC tartományok figyelmeztetéssel kell ellátni, hogy a digitalis toxicitása még a “terápiás” szérumszinteken belül is megnyilvánulhat, hogy a toxicitás valószínűségét bizonyos anyagcserezavarok (pl. hypokalemia, hypomagnesemia és hypercalcaemia) növelik, valamint hogy a szérumszint és a digoxin toxicitás kockázata egyes gyógyszerek, valamint a vese clearance-ét csökkentő belső vagy külső tényezők növelhetik.

A “hivatalos” új irányelvek kiadásáig a klinikusoknak meg kell fontolniuk, hogy ideje-e elfogadni a ~ felső terápiás tartományt 0,8 ng / ml a vékony SDC-k esetében, és így megőrzi az orvostudomány néhány időtlen irányelvének egyikét: “először ne ártson.”