1953 késő nyári napján egy fiatal férfi, akit hamarosan türelmes H.M. kísérleti műtéten estek át. Meggyengítő rohamainak kezelésére egy sebész eltávolította agyának egyes részeit, köztük a hippocampus nevű szerkezet egy részét. A rohamok abbamaradtak.

Sajnos H.M. beteg számára is az idő telt el. Amikor műtét után felébredt, a szokásos kognitív képességek, a nyelv és a rövid távú munkamemória megőrzése ellenére sem tudott új hosszú távú emlékeket kialakítani. H.M. beteg állapota végül kiderítette, hogy az agy képessége hosszú távú emlékek létrehozására egy külön folyamat, amely a hippokampusztól függ.

A tudósok felfedezték, hogy hol készülnek az emlékek. De hogyan készülnek, az ismeretlen maradt.

Most a Harvard Medical School (HMS) idegtudósai döntő lépést tettek a hosszú távú memória biológiájának megértésében és a memóriahiányos beavatkozás módjának megtalálásában. életkorral vagy betegséggel fordulnak elő.

A Nature 9 december 9-i jelentésében egy újonnan azonosított mechanizmust írnak le, amelyet a felnőtt egér hippokampuszának neuronjai más idegsejtektől kapott jelek szabályozására használnak egy olyan folyamatban, amely kritikusnak tűnik. a memória konszolidációjához és felidézéséhez.

A tanulmányt Lynn Yap, a HMS neurobiológiai hallgatója és Michael Greenberg, a HMS Blavatnik Intézetének neurobiológiai elnöke vezette.

“Memória alapvető fontosságú az emberi lét minden aspektusa szempontjából. Alapvető kérdés, hogyan kódoljuk az életen át tartó emlékeket, és tanulmányunk ennek a jelenségnek a középpontjába kerül. “- mondta Greenberg, a HMS Nathan Marsh Pusey neurobiológiai professzora tanulmány a megfelelő szerző.

A kutatók ob arra szolgált, hogy az új tapasztalatok aktiválják a hippokampusz ritka idegsejt-populációit, amelyek két gént, a Fos-t és az Scg2-t expresszálnak. Ezek a gének lehetővé teszik, hogy az idegsejtek finomhangolják az úgynevezett gátló interneuronok, az idegsejtek gerjesztését csillapító sejtek bemenetét. Ily módon az eltérő idegsejtek kis csoportjai állandó tapasztalatok alapján összehangolt aktivitású hálózatokat alkothatnak.

“Ez a mechanizmus valószínűleg lehetővé teszi, hogy az idegsejtek jobban beszélhessenek egymással, így a következő alkalommal, amikor egy memóriának szüksége van felidézve, az idegsejtek szinkronabban tüzelnek “- mondta Yap.” Úgy gondoljuk, hogy ennek a Fos-közvetített áramkörnek az egybeeső aktiválása potenciálisan szükséges funkció a memória konszolidációjához, például alvás közben, és az emlékezet visszahívása az agyban is. “

Áramkör-hangszerelés

Az emlékek kialakításához az agynak valahogyan át kell vezetnie egy élményt az idegsejtekbe, így amikor ezek az idegsejtek újra aktiválódnak, a kezdeti tapasztalatok felidézhetők. Vizsgálatukban Greenberg, Yap és csapata ennek a folyamatnak a feltárására vállalkozott a Fos gén megismerésével.

Greenberg és munkatársai először 1986-ban írták le idegsejtekben, a Fos-t perceken belül expresszálják az idegsejt létrehozása után. aktív. A tudósok kihasználták ezt a tulajdonságot, és a Fos-t alkalmazták a közelmúltbeli idegsejtek aktivitásának markerként a szomjúságot, a torporust és sok más viselkedést szabályozó agysejtek azonosítására.

A tudósok feltételezték, hogy a Fos kritikus szerepet játszhat a tanulásban és a memória, de évtizedek óta a gén pontos működése rejtély maradt.

A kutatás érdekében a kutatók új környezetnek tették ki az egereket, és a piramis idegsejteket, a hippokampusz fő sejtjeit vizsgálták. Megállapították, hogy az idegsejtek viszonylag ritka populációi expresszálták a Fos-t egy új tapasztalatnak való kitettség után. Ezután megakadályozták, hogy ezek az idegsejtek kifejezzék a Fos-t, egy vírusalapú eszközzel, amelyet a hippokampusz egy meghatározott területére juttattak el, ami más sejteket nem hagyott érintetlenül.

Azok az egerek, amelyeknél a Fos ilyen módon blokkolt volt, jelentős memóriahiányt mutattak. amikor azt egy útvesztőben értékelték, amelynek során fel kellett idézniük a térbeli részleteket, jelezve, hogy a gén kritikus szerepet játszik a memória kialakulásában.

A kutatók tanulmányozták a Fos-t expresszáló és nem kifejező neuronok közötti különbségeket. Az optogenetika segítségével a különböző közeli idegsejtek be- vagy kikapcsolásához felfedezték, hogy a Fos-expresszáló idegsejtek aktivitását kétféle interneuron befolyásolja a legerősebben.

Megállapították, hogy a Fos-t expresszáló neuronok fokozott aktivitást kapnak- csillapító vagy gátló jelek az interneuron egyik különálló típusától és csökkent más típusú gátló jelek. Ezek a jelátviteli minták eltűntek a blokkolt Fos expresszióval rendelkező neuronokban.

“Ami kritikus ezekben az interneuronokban, hogy szabályozni tudják, hogy mikor és mennyit lőnek az egyes Fos-aktivált idegsejtek, és akkor is, amikor tüznek a többi neuronhoz képest Az áramkör – mondta Yap. – Úgy gondoljuk, hogy végre megvan a kezünk arra, hogyan támogathatja a Fos a memóriafolyamatokat, konkrétan azáltal, hogy az áramkör ilyen típusú plaszticitását a hippokampuszban hangszereli.”

Képzelje el a napot

A kutatók tovább vizsgálták a Fos működését, amely egy más géneket szabályozó transzkripciós faktor fehérjét kódol. Egysejtű szekvenálással és további genomiális szűrőkkel azonosították a Fos által aktivált géneket, és megállapították, hogy egy gén, különösen az Scg2, kritikus szerepet játszott a gátló jelek szabályozásában. a hippokampuszban aktivált neuronok mindkét interneuron típusú jelzés hibáját mutatták. Ezeknek az egereknek hibái voltak a theta és a gamma ritmusban is, az agy tulajdonságai a tanulás és a memória kritikus jellemzőinek számítanak.

Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az Scg2 egy neuropeptid fehérjét kódol, amelyet négy különböző formára lehet hasítani, amelyeket aztán kiválasztanak. A jelenlegi tanulmányban Yap és munkatársai felfedezték, hogy az idegsejtek úgy tűnik, hogy ezeket a neuropeptideket használják az interneuronoktól kapott input finomhangolására.

A csapat kísérletei együttesen azt sugallják, hogy egy új tapasztalat után egy kis neuroncsoport egyszerre expresszálják a Fos-t, aktiválva az Scg2-t és az abból származó neuropeptideket, hogy összehangolt hálózatot hozzanak létre interneuronok által szabályozott tevékenységével.

“Amikor az idegsejtek új tapasztalat után aktiválódnak a hippocampusban, akkor nem feltétlenül szükségesek. előre meghatározott módon összekapcsolódhat egymással – mondta Greenberg. – De az interneuronoknak nagyon széles axonális nyílása van, vagyis egyszerre sok sejthez tudnak kapcsolódni és jelezni tudnak velük. Így kapcsolható össze egy ritka idegsejtcsoport, hogy végső soron kódoljon egy memóriát. ”

A tanulmányi eredmények a hosszú távú memória lehetséges molekuláris és áramköri szintű mechanizmusát képviselik. Új megvilágításba helyezik a memória kialakulásának alapvető biológiáját, és széleskörű következményekkel járnak a memóriazavarok betegségei szempontjából.

A kutatók ugyanakkor megjegyzik, hogy bár az eredmények fontos lépést jelentenek a memória belső működésének megértésében. memória, számos megválaszolatlan kérdés maradt az újonnan azonosított mechanizmusokkal kapcsolatban.

“Még nem vagyunk egészen a válasznál, de most már láthatjuk a következő lépéseket, amelyeket meg kell tenni” – mondta Greenberg. “Ha jobban megértjük ezt a folyamatot, új fogantyúink lesznek a memóriára és arra, hogyan kell beavatkozni, ha a dolgok rosszra fordulnak, akár az életkorral összefüggő memóriavesztés, akár neurodegeneratív rendellenességek, például Alzheimer-kór esetén.”

A megállapítások több évtizedes kutatás csúcspontját jelentik, még akkor is, ha új tanulmányi utakat nyitnak, amelyek felkutatása valószínűleg még évtizedekre lesz szükség – tette hozzá Greenberg.

“1986-ban érkeztem Harvardba, éppúgy, mint a azt a felfedezést tették közzé, hogy az idegsejtek aktivitása be tudja kapcsolni a géneket. ” ő mondta. “Azóta képzelem azt a napot, amikor kitaláljuk, hogyan járulhatnak hozzá a Fos-hoz hasonló gének a hosszú távú memóriához.”

További szerzők: Noah Pettit, Christopher Davis, M. Aurel Nagy , David Harmin, Emily Golden, Onur Dagliyan, Cindy Lin, Stephanie Rudolph, Nikhil Sharma, Eric Griffith és Christopher Harvey.

A tanulmányt a Nemzeti Egészségügyi Intézet támogatta (R01NS028829, R01NS115965, R01NS089521 , T32NS007473 és F32NS112455), a Stuart HQ és Victoria Quan ösztöndíj, a Harvard Neurobiológiai Tanszékének posztgraduális ösztöndíja, Aramont Alap.