Vedi articolo di Parish, Hopewell e Hill et al

Siamo sul punto di avere un plasma elevato concentrazioni di lipoproteina (a) come bersaglio terapeutico per le malattie cardiovascolari (CVD). Recenti studi su un’ampia popolazione e meta-analisi, studi di associazione sull’intero genoma e studi di randomizzazione mendeliana hanno identificato l’elevata lipoproteina (a) come fattore di rischio causale indipendente per la malattia coronarica e altri disturbi aterotrombotici.1 Anche la lipoproteina elevata (a) è emergendo come un fattore di rischio chiave per la malattia della valvola aortica calcifica.2 Diverse modalità terapeutiche in grado di abbassare la lipoproteina (a) sono sul mercato o sono in sperimentazione clinica.3 Tuttavia, rimangono diversi ostacoli. Ancora più importante, non è stato dimostrato direttamente che l’abbassamento della lipoproteina (a) produce un beneficio clinico e in che misura la lipoproteina (a) deve essere ridotta per ottenere tale beneficio. Oltre a questo, rimangono domande fondamentali senza risposta su come vengono stabilite le concentrazioni di lipoproteina (a) e sui meccanismi alla base degli effetti di riduzione della lipoproteina (a) delle attuali terapie. L’articolo di Parish et al4 in questo numero, che descrive un sottostudio dello studio sulla protezione del cuore 2 –Trattamento delle HDL per ridurre l’incidenza di eventi vascolari (HPS2-THRIVE) randomizzato controllato su niacina / laropiprant, getta nuova luce interessante sull’effetto di niacina sui livelli di lipoproteina (a), mentre cristallizza anche alcune questioni chiave relative alla gestione clinica dell’iperlipoproteinemia della lipoproteina (a).

La lipoproteina (a) è costituita da una particella simile alle lipoproteine a bassa densità (LDL) attaccata da un singolo legame disolfuro all’esclusiva glicoproteina apolipoproteina (a) (apo). Apo (a) non solo conferisce caratteristiche strutturali e funzionali distinte alla lipoproteina (a), ma controlla anche i tassi di sintesi e catabolismo della lipoproteina (a ).5 Il gene che codifica per apo (a), LPA, è derivato dalla duplicazione del gene che codifica per il plasminogeno. , e infatti apo (a) possiede domini omologhi a kringle IV (KIV) e kringle V così come il dominio proteasico del plasminogeno.6 Apo (a) manca di kringle I, II e III che si trovano nel plasminogeno e invece ha 10 diversi omologhi KIV; di questi, 9 sono presenti in copia unica in tutte le isoforme di apo (a), mentre KIV2 è presente in un numero diverso di ripetizioni, compreso tra 3 e > 40. Queste isoforme derivano da alleli LPA di dimensioni diverse e sono profondamente legate alla variazione delle concentrazioni di lipoproteine (a) plasmatiche, con isoforme di apo (a) più piccole associate a livelli di lipoproteina (a) più elevati.6 È stato stimato che ≤70% della variazione nei livelli di lipoproteina (a) (che supera un range di 1000 volte nella popolazione) è spiegata dalla dimensione dell’allele LPA.6

Che la dimensione della proteina apo (a) è un fattore chiave del plasma le concentrazioni di lipoproteina (a) hanno una forte base biologica perché è stato dimostrato direttamente che le isoforme di apo (a) più grandi sono secrete in modo meno efficiente dagli epatociti.7 Inoltre, negli studi cinetici in vivo sull’uomo, l’abbondanza di specie di lipoproteina (a) di dimensioni diverse è stato correlato ai rispettivi tassi di produzione e non ai loro tassi di eliminazione.8 Se le dimensioni dell’allele LPA influiscono sulla CVD indipendentemente dai suoi effetti sui livelli di lipoproteina (a) (cioè, sono isoforme di lipoproteine più piccole intrinsecamente più patogene) rimane un punto controverso.9 Ho Tuttavia, un recente studio di randomizzazione mendeliano ha riportato che un numero più elevato di ripetizioni di LPA KIV2 protetto contro l’infarto del miocardio anche dopo aggiustamento per i livelli di lipoproteina (a) e che un polimorfismo a singolo nucleotide associato a isoforme più grandi ma non a livelli di lipoproteine (a) inferiori protetti contro l’infarto miocardico10; insieme, questi risultati suggeriscono che la piccola dimensione delle isoforme è un fattore di rischio indipendente e causale per la malattia coronarica. Tuttavia, l’importanza della dimensione delle isoforme nella gestione clinica dell’iperlipoproteinemia della lipoproteina (a) rimane inesplorata. Di particolare rilievo, l’architettura genetica del locus LPA, inclusa la distribuzione di frequenza degli alleli LPA e i livelli di lipoproteina (a) associati a questi alleli, varia tra i diversi gruppi etnici.11

Sono state dimostrato di ridurre le concentrazioni plasmatiche di lipoproteine (a). I più efficaci di questi sono gli oligonucleotidi antisenso diretti all’mRNA dell’LPA, che possono ridurre la lipoproteina (a) di ≤90 %.12 Altre terapie abbassano la lipoproteina (a) in misura minore, influenzano i livelli di altre lipoproteine legate alla CVD e hanno meccanismi d’azione non caratterizzati o controversi.3 Questi includono l’inibitore della CETP (proteina di trasferimento dell’estere del colesterolo) anacetrapib, inibitori a base di anticorpi di PCSK9 (proproteina convertasi subtilisina kexin tipo 9) e farmaci, come mipomersen e lomitapide, che agiscono direttamente sul sistema epatico secrezione di lipoproteine contenenti apoB.3 Infine, c’è la niacina, che può abbassare la lipoproteina (a) ≤30%, oltre ai suoi effetti salutari sul colesterolo LDL e sul colesterolo HDL.3 È stato dimostrato che la niacina sottoregola l’attività trascrizionale del promotore LPA13 e può anche avere un impatto sul produzione di apoB100 presente nella lipoproteina (a) .14

Sebbene la niacina fosse stata precedentemente suggerita come terapia per abbassare la lipoproteina (a) in soggetti ad alto rischio con lipoproteina elevata (a) 15, i risultati negativi di 2 grandi studi clinici di formulazioni di niacina a rilascio prolungato militano contro questa strategia.3 Tuttavia, le grandi dimensioni e l’alta qualità di questi studi hanno offerto l’opportunità di affrontare questioni relative alla lipoproteina (a).

Lo SCOPO -Studio HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL / High Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes) ha randomizzato partecipanti con CVD esistente e colesterolo HDL basso a ricevere simvastatina più niacina a rilascio prolungato o simvastatina più placebo.16 Lo studio è stato interrotto anticipatamente per mancanza di efficacia. In una sottoanalisi17 è stato riscontrato che un aumento della lipoproteina (a) prediceva il rischio di eventi cardiovascolari in entrambi i bracci di trattamento. Tuttavia, non è riuscito a dimostrare che gli individui con lipoproteina (a) elevata trassero beneficio dalla niacina, in linea con l’esito negativo complessivo dello studio.17

Un altro grande studio sulle statine è stato lo studio HPS2-THRIVE, soggetti arruolati con CVD preesistente e, dopo un periodo di run-in con un regime standard di riduzione del colesterolo LDL che coinvolge simvastatina più o meno ezetimibe, soggetti randomizzati a niacina / laropiprant o placebo pur mantenendo la terapia con statine / ezetimibe.18 Anche questo studio , non ha riscontrato alcun beneficio per la niacina, dopo una mediana di 4 anni di follow-up. Se la lipoproteina (a) elevata predisse eventi successivi in questa popolazione e se la niacina / laropiprant alterasse questa propensione non è stato ancora chiarito, a nostra conoscenza. Tuttavia, Parish et al4 hanno pubblicato un interessante sottostudio in cui hanno studiato l’entità dell’abbassamento della lipoproteina (a) da parte di niacina / laropiprant e hanno affrontato l’impatto dei livelli di lipoproteina (a) e delle dimensioni delle isoforme sull’abbassamento.

, Parish et al hanno utilizzato gli attuali metodi “gold standard” non solo per la misurazione delle concentrazioni di lipoproteine (a) plasmatiche, ma anche delle dimensioni delle isoforme di apo (a). Il primo ha utilizzato 2 diversi metodi immunochimici (a seconda che siano stati misurati campioni basali o durante ). Uno era il test a doppio monoclonale sviluppato e implementato presso i Northwest Lipid Research Laboratories e considerato privo di qualsiasi bias dipendente dall’isoforma. L’altro era il test immunoturbidometrico Denka Seiken, in cui tale bias è ridotto al minimo. È importante sottolineare che la natura delle analisi non solo hanno precluso bias derivanti dai diversi saggi utilizzati, ma gli autori hanno anche convalidato l’accordo tra i 2 metodi su un ampio sottoinsieme di campioni. Per la dimensione dell’isoforma apo (a) s, gli autori hanno utilizzato l’elettroforesi su gel di sodio dodecil solfato-agarosio su campioni di plasma ridotti seguita da analisi Western blot utilizzando un anticorpo monoclonale anti-apo (a). Questa tecnica produce non solo la dimensione dell’isoforma apo (a) a un singolo livello di risoluzione KIV, ma identifica anche entrambi i prodotti del gene LPA (se 2 sono rilevabili) e indica la loro abbondanza relativa. Questo metodo è di gran lunga superiore ai metodi basati sulla PCR in tempo reale utilizzati per la determinazione della dimensione degli alleli LPA in ampi studi genetici, che sono in grado di fornire solo la somma di 2 dimensioni degli alleli LPA e sono quindi molto meno informativi e specifici.

Parish et al hanno valutato l’effetto della niacina in un sottocampione di 3978 partecipanti provenienti dal Regno Unito e dalla Cina, in cui erano disponibili campioni di follow-up sia di base che di 1 anno. Hanno scoperto che la niacina / laropiprant riduceva la lipoproteina (a) in media del 31% (12 nmol / L). Tuttavia, l’entità dell’abbassamento è stata notevolmente influenzata dal livello basale di lipoproteine (a) e dalla dimensione dell’isoforma predominante di apo (a). Ad esempio, nel quintile più basso di concentrazione di lipoproteina (a), c’è stata una riduzione del 36% (riduzione assoluta di 1 nmol / L), mentre nel quintile più alto, le riduzioni corrispondenti sono state del 18% e 34 nmol / L. Per quelli nel quintile più alto di dimensione dell’isoforma di apo (a) (che corrisponde ai livelli di lipoproteine più bassi), le riduzioni sono state del 50% e 4 nmol / L e nel quintile più basso erano del 16% e 30 nmol / L. In breve, quelli con i più alti livelli di lipoproteina (a) e le dimensioni delle isoforme più piccole hanno visto le riduzioni percentuali più piccole ma le riduzioni assolute più elevate. Tali risultati non sono inaspettati perché gli inibitori di PCSK9, ad esempio, hanno effetti simili.19 D’altra parte, nello studio AIM-HIGH, la niacina a rilascio prolungato ha ridotto la lipoproteina (a) a una percentuale maggiore quando la lipoproteina (a) era elevata ( Il 20%, il 39% e il 64% diminuiscono rispettivamente nel 50 °, 75 ° e 90 ° percentile).17

Tuttavia, quando Parish et al hanno esaminato il contributo relativo dell’isoforma basale della lipoproteina (a) e dell’apo (a) a queste tendenze, hanno ottenuto un risultato sorprendente. Hanno scoperto che era quasi interamente a causa delle dimensioni dell’isoforma apo (a), con la lipoproteina (a) di base che giocava solo un ruolo minimo. Data la forte associazione tra i livelli di lipoproteina (a) e la dimensione dell’isoforma di apo (a), ci si poteva aspettare che entrambi contribuissero o che i loro contributi sarebbero stati indistinguibili.

Vale la pena notare che un completamente diverso il risultato è stato trovato con la riduzione del colesterolo LDL da parte di niacina / laropiprant. In questo caso, c’era una tendenza verso una maggiore riduzione assoluta dei quintili più alti di colesterolo LDL basale, ma le riduzioni percentuali erano le stesse per tutti i quintili.

I risultati di questo studio HPS2-THRIVE indicano che esiste una genetica componente, probabilmente a livello della dimensione dell’allele LPA, alla base dell’entità dell’abbassamento delle lipoproteine (a) evocato da niacina / laropiprant. Di conseguenza, la risposta dei livelli di lipoproteina (a) alla niacina / laropiprant non può essere prevista unicamente considerando i livelli basali di lipoproteina (a). In altre parole, se 2 individui hanno gli stessi livelli di lipoproteine (a), l’individuo con la lipoproteina più piccola (a) potrebbe essere più resistente alla terapia che riduce la lipoproteina (a), almeno con niacina / laropiprant. Resta da vedere se questo apparente effetto farmacogenetico è generalizzabile attraverso più modalità di abbassamento delle lipoproteine (a).

Un ulteriore aspetto informativo dello studio di Parish et al è stata l’inclusione di entrambi i bianchi (dagli Stati Uniti Kingdom) e soggetti cinesi. I soggetti cinesi avevano livelli di lipoproteine (a) più bassi e isoforme di apo (a) più grandi in generale, ma avevano livelli di lipoproteine (a) più alti per una data isoforma nell’intervallo di dimensioni medie (≈18-27 ripetizioni KIV). Inoltre, queste isoforme più grandi erano associate a un maggior grado di abbassamento da parte di niacina / laropiprant nei soggetti cinesi. Questi risultati sottolineano un potenziale impatto genetico sulle risposte dei livelli di lipoproteina (a) all’intervento farmacologico.

Il meccanismo alla base delle osservazioni riportate nello studio HPS2-THRIVE resta da scoprire. Dato l’apparente effetto della niacina sulla trascrizione del gene LPA, 13 è possibile che ci sia una variante di sequenza nel promotore LPA, in una regione che ospita elementi sensibili al cAMP implicati nella regolazione della niacina o altrove, che è in linkage disequilibrium con alcuni LPA di dimensioni diverse alleli. È anche possibile che l’effetto della niacina sulla secrezione di lipoproteine contenenti apoB100 possa svolgere un ruolo, per analogia con gli effetti di mipomersen e lomitapide sui livelli di lipoproteina (a )3; un tale effetto richiederebbe una dipendenza basata sulla dimensione dell’isoforma dalle interazioni apo (a) / apoB100, come è stato postulato.20

La rilevanza clinica ultima dei risultati di Parish et al non è chiara. È improbabile che la niacina sia raccomandata come terapia per ridurre le lipoproteine (a), a meno che un’ulteriore analisi dei dati HPS2-THRIVE non riveli che alti livelli di lipoproteina (a) predicono un beneficio clinico per la somministrazione di niacina. Affinché un medico possa considerare la dimensione dell’isoforma di apo (a) nel prendere decisioni sul trattamento, i fenotipi della lipoproteina (a) devono essere valutati utilizzando la tecnica del gel di sodio dodecil solfato-agarosio / Western blot, un metodo specializzato disponibile solo in una manciata di laboratori di ricerca intorno al mondo. Anche allora, i presenti risultati devono essere considerati nel contesto del presunto obiettivo del trattamento per l’iperlipoproteinemia della lipoproteina (a), che è ridurre la lipoproteina (a) a un livello al di sotto del quale il rischio cardiovascolare è mitigato. La meta-analisi degli studi sulla popolazione della Emerging Risk Factors Collaboration suggerisce che il rischio diventa significativo solo > 50 mg / dL (≈125 nmol / L) .1 Quindi, solo i pazienti con lipoproteine ( a) livelli superiori a questo sarebbero candidati per la terapia di riduzione delle lipoproteine (a) e l’obiettivo del trattamento comporterebbe un valore < 125 nmol / L, indipendentemente dall’isoforma di apo (a) taglia. Come sempre, resta da dimostrare direttamente che l’abbassamento delle lipoproteine (a) previene gli eventi cardiovascolari; con efficaci agenti fiorenti della lipoproteina (a) nella clinica e all’orizzonte, le domande poste dal lavoro di Parish et al potrebbero presto trovare una risposta.

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