Anticorpi anti-Sm e anti-RNP e manifestazioni cliniche

Il significato clinico degli anticorpi anti-Sm e anti-RNP è oggetto di dibattito. Gli studi che valutano la correlazione tra attività / gravità della malattia e titolo anticorpale hanno prodotto risultati variabili. La presenza di anti-Sm è utile nella diagnosi di SLE e la sua rilevazione insieme ad anti-dsDNA, anti-Ro e anti-La può essere particolarmente utile se combinata con altri anticorpi per identificare i pazienti più a rischio di lupus renale. Tuttavia, sembrerebbe che le fluttuazioni dei livelli di anticorpi anti-Sm non siano utili nel monitoraggio dell’attività della malattia. Tuttavia, gli studi suggeriscono che è necessario eseguire test ripetuti per questo anticorpo quando è inizialmente negativo poiché i pazienti inizialmente diagnosticati come anti-Sm negativi possono diventare positivi fino a 8 anni dopo la diagnosi. La comparsa di anti-Sm più tardi nel corso del LES può essere predittiva dello sviluppo di una malattia renale.

Alti livelli di anticorpi anti-RNP sono associati a disturbi multipli del tessuto connettivo (MCTD). La MCTD è stata la prima malattia reumatica ad essere definita da un test sugli autoanticorpi, dimostrando specificamente titoli elevati di anticorpi anti-RNP. Le caratteristiche cliniche caratteristiche della MCTD sono la sindrome di Raynaud, la sclerodattilia, l’artrite, la polimiosite e la malattia polmonare interstiziale. Inizialmente era considerata una malattia benigna, ma studi hanno dimostrato che può evolversi in LES o sclerodermia, una progressione associata con titoli decrescenti dei livelli di anti-RNP.

Gli anticorpi anti-Sm sono stati associati alla gravità e alla presenza di malattie renali, in particolare nei pazienti di discendenza afroamericana. Questa associazione sembra essere più forte quando Sm è accompagnato da anticorpi anti-dsDNA. Uno studio recente ha dimostrato che la combinazione di anti-Sm, anti-dsDNA e lupus anticoagulant (associato alla sindrome da antifosfolipidi) in pazienti di sesso femminile ha aumentato sia il rischio che la gravità della malattia renale. Gli anticorpi RNP sono associati a un coinvolgimento renale più lieve. Al contrario uno studio canadese ha mostrato la presenza e i livelli di anti-Sm e dsDNA non prediceva il danno nel LES. In accordo con questo, mo l’uso di modelli sperimentali di lupus suggerirebbe che gli autoanticorpi anti-Sm non sono direttamente coinvolti nella patologia della nefrite da lupus, con cellule B autoreattive identificate nei reni nefritici, che producono anticorpi contro dsDNA e ssDNA ma non anti-Sm. Quando somministrati per via sistemica, questi autoanticorpi si sono progressivamente depositati sulla membrana glomerulare, imitando la deposizione di immunocomplessi e l’infiammazione associata alla malattia. Sebbene sembri esserci controversia sulla questione del coinvolgimento degli anticorpi anti-Sm nella patologia del lupus renale, sembra che, indipendentemente dal gruppo socioeconomico o dal danno d’organo correlato al lupus, la presenza di anti-Sm sia un forte predittore di aumento mortalità nel lupus.

Indipendentemente dal fatto che siano necessari o meno autoanticorpi specifici nello sviluppo del lupus renale, la deposizione di immunocomplessi glomerulari è uno dei primi segni di coinvolgimento renale nel LES. Nei topi a tendenza autoimmune, la deposizione del complesso immunitario è seguita dalla migrazione delle cellule infiammatorie, dall’attivazione e dalla conseguente distruzione dei tessuti mentre i macrofagi attivati tentano di eliminare gli immunocomplessi. Tuttavia, il requisito assoluto della formazione di immunocomplessi nell’inizio della nefrite è stato recentemente messo in dubbio. Il trasferimento adottivo di linfociti T CD4 + da topi immunizzati con un peptide RNP a topi naïve singenici ha determinato l’instaurarsi di una nefrite persistente simile al lupus. È importante sottolineare che il co-trasferimento di DC mieloidi indotte da TLR3 ha provocato l’inibizione dello sviluppo di nefrite e invece ha portato allo sviluppo di una malattia polmonare simile alla malattia del tessuto connettivo misto (MCTD), indicando che diverse popolazioni di DC possono aiutare con il targeting tissutale di anti -Autoimmunità RNP. Questi e altri studi recenti servono a sottolineare l’importanza dei TLR come adiuvanti sia nello sviluppo che nella fisiopatologia del LES. In particolare, i TLR sono stati fortemente implicati nella nefrite mediata da immunocomplessi. Ad esempio, gli immunocomplessi autoanticorpo-antigene anti-ENA contenenti RNA contribuiscono alla patologia tramite l’attivazione delle DC plasmacitoidi che esprimono TLR7 e la conseguente produzione di IFN-α. La legatura TLR7 aiuta anche ad attivare le cellule B autoreattive presenti nel tessuto renale, con conseguente produzione di più autoanticorpi e anche la produzione di citochine infiammatorie e chemochine. Le infezioni virali croniche possono non solo innescare la nefrite da lupus, ma anche indurre nefrite da immunocomplessi in assenza di autoimmunità, evidenziando l’importanza dei meccanismi antivirali, e in particolare la produzione di IFN di tipo I, nello sviluppo della malattia renale.Non è chiaro se le pDC residenti o le cellule mesangiali glomerulari siano responsabili dell’induzione di IFN-α nella malattia renale, sebbene le cellule mesangiali esprimano TLR3 e possano rispondere alla stimolazione poliI: C mediante la produzione di citochine proinfiammatorie e IFN di tipo I. Inoltre le cellule mesangiali esprimono sia RIG-I che MDA-5 e quest’ultimo ha recentemente dimostrato di contribuire alla produzione di IFN-α mediata da poliI: C da parte di queste cellule. Rapporti recenti implicano anche che i TLR batterici, TLR2 e TLR4 siano importanti nella produzione di autoanticorpi e nella glomerulonefrite.

Nel complesso, l’evidenza suggerisce che l’autoantigene Sm non è direttamente coinvolto nel riconoscimento del complesso immunitario tramite riconoscimento da parte di anti patogeni. -Sm anticorpi. Tuttavia, la capacità dei peptidi Sm o RNP somministrati ai topi di indurre una nefrite simile al lupus suggerisce che gli stessi autoantigeni, da soli o in complesso con l’RNA, possono agire come segnali di pericolo o allarmine. In quanto tali, attiverebbero una risposta immunitaria inappropriata che coinvolge cellule dendritiche, macrofagi infiammatori, linfociti T e B e un ciclo di danno tissutale mediato dall’infiammazione e il successivo rilascio di cromatina e nucleosomi dal nucleo – bersagli per gli anticorpi anti-dsDNA è stato effettivamente dimostrato di essere patogeno nella nefrite lupica.