Se i medici non hanno già iniziato a incontrare i Ki nella letteratura e nella confezione del prodotto inserti per farmaci, probabilmente li incontreranno in futuro.1-3 Il Ki, in parte, diventa importante per aiutare a prevedere le interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti.1,3 In parole semplici, la costante inibitoria (Ki) e la concentrazione inibitoria metà massima (IC50 ) di un farmaco noto per causare l’inibizione di un enzima del citocromo P450 (CYP) hanno a che fare con la concentrazione necessaria per ridurre della metà l’attività di quell’enzima. Più specificamente, il Ki riflette l’affinità di legame e l’IC50 è più riflettente forza funzionale dell’inibitore, ma entrambi fattori nella concentrazione del farmaco presente per inibire l’attività enzimatica. Da notare, per i farmaci che sono inibitori non competitivi degli enzimi CYP, il Ki di un farmaco è essenzialmente lo stesso valore numerico del Il valore numerico di IC50, mentre per l’inibizione competitiva e non competitiva il Ki è circa la metà di quello di IC50.3 Pertanto, minore è il Ki, minore è la quantità di farmaco necessaria per inibire l’attività di quell’enzima.

Se un Ki è molto più elevato delle concentrazioni plasmatiche massime di farmaco a cui un paziente è esposto da un dosaggio tipico, è improbabile che quel farmaco inibisca l’attività di quell’enzima. Questo effetto può essere riflesso anche nel rapporto / Ki.1 Un esempio clinicamente rilevante di questo può essere visto valutando il Ki per gli inibitori della pompa protonica (PPI) sull’enzima del citocromo P-450 (CYP) 3A4.4 In questo esempio, i Ki “s sono significativamente più alti per la maggior parte degli IPP (da 42 a 51 mM) rispetto alle rispettive concentrazioni massime (da 1 a 5,2 mM) nei pazienti che sono metabolizzatori estensivi o metabolizzatori lenti di 2C219,4-9 perché i Ki per gli IPP sono molto maggiori del massimo concentrazioni di farmaci osservate con un dosaggio tipico, è improbabile che la maggior parte degli IPP inibisca l’attività del CYP3A4.

È anche importante riconoscere quando si interpreta o si esamina il Ki per un particolare farmaco che è noto che alcuni fattori influenzano il valore ottenuto da uno studio. Tali fattori includono la specificità del substrato, i componenti di legame nel sistema di incubazione e qualsiasi substrato o esaurimento degli inibitori.1 Poiché si riferisce al sistema di incubazione, a seconda del sistema biologico utilizzato, il Ki può fluttuare determinando un intervallo per il Ki.4,10

Pertanto, l’uso del Ki è utile per definire la probabilità che un particolare medicinale inibisca un particolare enzima e provochi un’interazione farmacologica clinicamente rilevante con un substrato per l’enzima. In molti casi, la valutazione del Ki in relazione alla concentrazione dell’inibitore presente nell’organismo è già stata effettuata e viene utilizzata come base per programmi o fonti di informazione di alcuni farmaci per segnalare un particolare farmaco come inibitore o meno. È altrettanto importante che i medici sappiano anche che tutti i farmaci possono o meno essere stati completamente valutati a seconda del loro arrivo sul mercato. In tali casi o situazioni, quando si tratta di discernere la probabilità che si verifichi un’interazione farmacologica tra farmaci co-somministrati, i medici potrebbero dover ricorrere a questo metodo di valutazione.

1. Food and Drug Administration degli Stati Uniti. Guida per l’industria. Studi di interazione farmacologica – Progettazione dello studio, analisi dei dati e implicazioni per il dosaggio e l’etichettatura. Settembre 2006. Farmacologia clinica.
2. Foglietto illustrativo del prodotto Atazanavir (Reyataz®). Bristol-Myers Squibb. Princeton, NJ. Aprile 2009.
3. Bachmann KA, Lewis JD. Prevedere le interazioni farmacologiche inibitorie e valutare i rapporti sulle interazioni farmacologiche utilizzando costanti di inibizione. AnnPharmacother 2005; 39: 1064-72.
4. Li XQ, Andersson TB, Ahlstrom M et al. Confronto degli effetti inibitori dei farmaci inibitori della pompa protonica omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo e rabeprazolo sulle attività del citocromo P450 umano. Drug Metab Dispos 2004; 32: 821-7.
5. Foglietto illustrativo del prodotto dexlansoprazolo (Kapidex®). Takeda Pharmaceuticals America, Inc. Deerfield, IL, gennaio 2009.
6. Foglietto illustrativo del prodotto Esomeprazole (Nexium®). AstraZeneca Pharmaceuticals LP. Wilmington, DE. Giugno 2009.
7. Foglietto illustrativo del prodotto Lansoprazole (Prevacid®). Takeda Pharmaceuticals America, Inc. Deerfield, IL, gennaio 2009.
8. Foglietto illustrativo del prodotto pantoprazolo (Protonix®). Wyeth Pharmaceuticals Inc. Philadelphia, PA. Maggio 2008.
9. Foglietto illustrativo del prodotto Rabeprazole (Aciphex®). Eisai Co., Ltd. Tokyo, Giappone. Gennaio 2009.
10. Rodrigues AD, Lin JH. Screening di farmaci candidati per il loro potenziale di interazione farmaco-farmaco. Curr Opin Chem Biol 2001; 5: 396-401.