Induzione H e modello del Diencefalo

Il Diencefalo costituisce il nucleo centrale del proencefalo. da cui si evaginano le vescicole ottiche e telencefaliche (vedi Sezione I; Fig.1). Si estende dal mesencefalo al limite anteriore del cervello (regione della lamina terrninalis. Il chiasma ottico. E l’ipo-talamo retrochiasmatico). Negli stadi avanzati della placca neurale, la maggior parte del diencefalo si distingue dal telencefalo per la mancanza di espressione di BF 1 (Foxg1). Al contrario, il territorio diencefalico rostrale alla zona limitans intrathalamica (ZLI) è caratterizzato dall’espressione di BF2, un altro fattore di trascrizione dell’elica alata (Hatini, et al., 1994).

Il diencefalo consiste di entrambi domini delle placche basali e alari (Fig. 1). Le prove disponibili suggeriscono che i tessuti della placca basale sono indotti e modellati da segnali mediati da SHH originati dal mesendoderma assiale (Ericson et al., 1995). Questi segnali sono trasdotti in parte dai geni homeobox di Nkx. È noto che almeno sei geni sono espressi nel diencefalo ventrale: Nkx2.1. Nkx2.2. Nkx2.4. Nkx5. 1. Nkkx5.2. e Nkx6. 1 (Price, et al., 1992; Bober, et al., 1994; Rinkwitz-Brandt, et al., 1995; Shimamura, et al., 1995; Qiu, et al., 1998; Marcus, et al., 1999; O. Marín e JLR Rubenstein. Osservazioni non pubblicate). Ad oggi, i difetti ipotalamici sono stati segnalati solo nei topi mutanti Nkx2.1. L’analisi morfologica di questi mutanti rivela che la maggior parte dell’ipotalamo ventrale è irriconoscibile (Kimura, et al., 1996) e gli studi molecolari dimostrano i primi difetti di modellazione (0. Marín e JLR Rubenstein. Osservazioni non pubblicate).

La trasduzione del segnale SHH nel diencefalo è mediata dai fattori di trascrizione del dito di zinco Gli. Tuttavia, mentre la mutazione di Shh causa la perdita di un’ampia porzione dell’ipotalamo (Chiang, et al., 1996), la mutazione dei singoli geni Gli è meno deleteria. Così. mentre i topi mutanti Gli2 hanno una perdita variabile dell’ipofisi. Gli 1: i doppi mutanti Gli2 mancano di ipofisi e mostrano un’espressione anormale di Shh e Nkx2.1 nell’ipotalamo (Park, et al., 2000). Questi studi suggeriscono che Gli 1 e Gli2 hanno funzioni sovrapposte che mediano la segnalazione di Shh nel diencefalo. A sostegno del ruolo dei fattori Gli nello sviluppo del diencefalo, è richiesto un omologo Gli2 per lo sviluppo dell’ipotalamo postopico e dell’ipofisi anteriore nel pesce zebra, basato sull’analisi dei mutanti you-too (Karlstrom, et al., 1999) . È interessante. Fgf8 è espresso anche nella regione più anteriore del diencefalo ventrale. dove può partecipare in collaborazione con Shh alla modellazione dell’ipotalamo tuberale (Fig.4; Ye, et al., 1998).

L’induzione e la modellazione dell’ipotalamo ventrale è altamente correlata allo sviluppo della ghiandola pituitaria (recensito in Treier e Rosenfeld, 1996; Watkins-Chow e Camper, 1998; Dasen e Rosenfeld, 1999). L’ipofisi è composta da due parti, adenoipofisi e neuroipofisi. L’adenoipofisi si sviluppa dalla porzione centrale della cresta neurale anteriore e comprende l’ipofisi anteriore e intermedia. La neuroipofisi. al contrario, si sviluppa dalla placca neurale mediale adiacente e comprende l’ipofisi posteriore (Couly e LeDouarin, 1985; recensito in Rubenstein, et al., 1998). Questo argomento sarà trattato in dettaglio nel Capitolo 20.

Il pattern dorsale e la regionalizzazione del diencefalo sono mediati dai membri del TGF-β. Famiglie WNT e FGF. Almeno sei geni Wnt sono espressi in domini parzialmente sovrapposti nel diencefalo in via di sviluppo (Hollyday, et al., 1995). Wnt1, 3a, 4, 5a e 8b sono espresse in una o due suddivisioni caudali del diencefalo alare in via di sviluppo, del sinencefalo (cioè pretetto) e del parencefalo posteriore (cioè talamo dorsale), ma non si estendono rostrale allo ZLI . In contrasto. Wnt7b è espresso dorsalmente nel parencefalo anteriore (cioè, talamo ventrale). Wnt1: i doppi mutanti Wnt3a hanno una grave ipoplasia sia del mesencefalo che del proencefalo caudale (S. M. Lee e A. P. McMahon, comunicazione personale). Inoltre. È stato dimostrato che la funzione Wnt 1 è richiesta per la normale espressione di Sim2 nel diencefalo (Mastick, et al., 1996). Sim2 un omologo murino del gene risoluto della Drosophila. è espresso durante le prime fasi della regionalizzazione diencefalica (Fan, et al., 1996).

Il modello AP del diencefalo e la formazione dei prosomeri sono poco conosciuti. Ci sono prove di un’importante transizione nelle proprietà AP presso lo ZLI. una regione di confine trasversale tra le primordie del talamo dorsale e ventrale (Fig.1; recensito in Puelles e Rubenstein, 1993; Rubenstein e Beachy, 1998).Caudale allo ZLL, FGF8 può indurre l’espressione del gene homeobox inciso e può trasformare il tubo neurale per svilupparsi in mesencefalo e tessuti cerebellari (Martinez, et al., 1999). Anteriore allo ZLI. FGF8 non induce i tessuti mesencefalo / cerebellari, ma induce l’espressione del marker telencefalico BF 1 (Foxg 1: Shimamura e Rubenstein, 1997). Mentre il diencefalo matura. i geni espressi nella piastra basale sono espressi all’interno della ZLI (ad esempio, Shh. Nkx2.2. e Sim1: Shimamura, et al., 1995; Fan, et al., 1996). suggerendo che lo ZLI diventa un centro di modellazione in questa fase. L’espansione dorsale di Shh allo ZLI si avvicina al tetto diencefalico. dove sono espressi Fgf8 e Bmp4 (Crossley, et al., 2001). Più o meno nello stesso periodo, geni come Gbx2 e Dlx2 sono espressi nel talamo dorsale (prosomero 2) e nel talamo ventrale (prosomero 3), dove sono necessari per la differenziazione di queste primordie (Miyashita-Lin, et al., 1999; O . Marín. SA Anderson. E JLR Rubenstein. Osservazioni non pubblicate).

Come in altre regioni della neuroasse, l’espressione di Pax6 nel diencefalo sembra controllare alcuni aspetti del modello dorsoventrale e della regionalizzazione. Ad esempio, i marcatori ventrali del diencefalo sono espressi più dorsalmente del normale nei mutanti Pax6 (Grindley, et al., 1997). Inoltre. difetti nello stabilire i confini molecolari trasversali nel diencefalo si trovano in assenza della funzione Pax6 (Stoykova, et al., 1996, 1997; Grindley, et al., 1997; Mastick, et al., 1997; Warren e Price, 1997). Il talamo ventrale sembra essere più gravemente colpito rispetto al talamo dorsale o al pretetto nei mutanti Pax6 (Stoykova, et al., 1996), probabilmente a causa dell’allargamento anormale dello ZLI in assenza di mutanti Pax6 (Grindley, et al. , 1997).