Introduzione

La valvola aortica bicuspide (BAV) è l’anomalia cardiaca congenita più comune, che si verifica nello 0,5% -1,4% della popolazione ; questa anomalia è sporadicamente trasmessa geneticamente da una via autosomica dominante, con una predominanza maschile 3: 1.1 BAV è clinicamente importante, non solo a causa delle complicazioni valvolari (disfunzione valvolare, endocardite infettiva), ma anche per la sua associazione con molte anomalie vascolari, inclusa la dilatazione aortica2 (Figura 1).

Figura 1. Immagini ecocardiografiche che valutano la valvola aortica bicuspide. A: vista dell’asse corto parasternale transtoracico che mostra la valvola aortica bicuspide con configurazione antero-posteriore. B: vista dell’asse lungo transesofageo che mostra un’apertura sistolica anormale (“a cupola”) di una valvola aortica bicuspide. È evidente la dilatazione aortica, che inizia sopra la giunzione sinotubulare ed è massima nella porzione medio-ascendente dell’aorta tubolare (linea tratteggiata). è presente una stenosi, con una cresta fibrosa derivante dalla porzione settale del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (freccia). Ao, aorta; BAV, valvola aortica bicuspide; LA, atrio sinistro; LV, ventricolo sinistro; RA, atrio destro; RV, ventricolo destro.

La prevalenza riportata di dilatazione aortica correlata a BAV varia dal 33% all’80%. Questa variazione si basa sulle soglie utilizzate per definire la dilatazione, i valori normali per età e superficie corporea e regione di aorta. Sono stati descritti diversi tipi di aneurismi aortici a seconda della regione interessata, 3 essendo la dilatazione del tratto medio ascendente (dilatazione alla sola porzione tubulare ascendente) il pattern più frequente osservato.4 Età e morfologia BAV sono state associate anche ed con dimensione dell’aorta ascendente (AscAo), sebbene il ruolo della morfologia non sia chiaramente definito.5, 6

Fisiopatologia

Vi è una controversia continua tra 2 teorie sulla patogenesi della dilatazione aortica nei pazienti con BAV. Una teoria sostiene che la dilatazione dell’AscAo possa essere una conseguenza della turbolenza del flusso sanguigno, con un effetto emodinamico primario che agisce dalla vita fetale e che porta a diversi gradi di degenerazione aortica indotta da stress. Sebbene questa ipotesi abbia il vantaggio di una relativa semplicità, alcuni studi suggeriscono che le alterazioni emodinamiche da sole non possono essere le uniche responsabili della dilatazione aortica in questi pazienti.7 La seconda teoria solleva l’ipotesi della presenza di un difetto congenito congenito nella struttura aortica. L’associazione tra la disposizione delle cuspidi e la malattia di AscAo può essere spiegata da modelli di sviluppo anormali delle cellule della cresta neurale e anomalie strutturali si verificherebbero a livello cellulare indipendentemente dalla lesione emodinamica.8 Questa teoria è diventata sempre più popolare negli ultimi dieci anni e ha portato a raccomandazioni più aggressive per il trattamento dell’aorta prossimale in questi pazienti. Esistono alcune linee di evidenza a sostegno dell’anomalia congenita predominante della parete:

• • Nei pazienti con BAV (compresi i bambini) con valvola aortica normalmente funzionante, è stato osservato un significativo allargamento dell’aorta prossimale rispetto a controlli normali di pari età. Tuttavia, un BAV “normalmente” funzionante è intrinsecamente stenotico, con flusso non assiale e turbolento anche se non c’è gradiente di pressione transvalvolare. Questo flusso è altamente eccentrico, causando schemi di flusso elicoidali anormali nell’aorta prossimale.9 Questi schemi emodinamici anormali agiscono per lunghi periodi di tempo e possono portare a lesioni della parete aortica indotte da stress asimmetrico con successiva dilatazione di segmenti aortici specifici.

• • È stato dimostrato che i pazienti con BAV hanno una radice aortica e diametri AscAo maggiori rispetto ai pazienti con valvola aortica tricuspide (TAV), anche dopo la corrispondenza per la gravità emodinamica delle lesioni valvolari.5 Tuttavia, eccentricità del getto che si verifica attraverso BAV non è stato analizzato.

• • La dilatazione dell’AscAo può verificarsi anche dopo la sostituzione della valvola aortica.10

• • Un’anomalia intrinseca della parete sarebbe supportata dalla dimostrazione di un’anomalia istopatologica alla base delle complicanze di AscAo nella BAV, vale a dire la degenerazione mediale cistica. Questo reperto patologico è stato osservato nelle aorte di pazienti con BAV prima che si verifichi la formazione di aneurisma ed è costituito da una ridotta componente della matrice extracellulare e da un aumento degli enzimi di degradazione della matrice nell’aorta.11, 12, 13 BAV e Marfan aortas, la distribuzione di questi cambiamenti differisce in entrambe le condizioni e anche negli aneurismi TAV (Tabella 1), che sostiene un ruolo primario dell’emodinamica nello sviluppo del rimodellamento reattivo della parete aortica.

  Tabella 1 .Istopatologia della degenerazione cistica mediale

  Caratteristica	Aneurisma BAV	Aneurisma di Marfan	Aneurisma della TAV
  Riduzione dei componenti ECM	Aumento dell’apoptosi VSMC: riduzione della produzione di proteine ECM
  	Frammentazione dell’elastina: perdita di supporto strutturale ed elasticità
  	Carenza di FB-1: distacco di VSMC dalla matrice di elastina e collagene (rottura della matrice)		Minore grado di modifiche
  Aumenta gli enzimi di degradazione della matrice	Aumenta MMP -2 Aumenta MMP-9 Aumenta MMP2 / TIMP-1	Aumenta MMP-12	Aumenta MMP-13
  Distribuzione CMD spaziale	Asimmetrico	Circonferenziale	Limitato alla regione aneurismatica

  BAV , valvola aortica bicuspide; CMD, degenerazione cistica mediale; ECM, matrice extracellulare; FB, fibrillina; MMP, metalloproteinasi della matrice; TAV, valvola aortica tricuspide; TIMP, inibitore tissutale delle metalloproteinasi; VSMC, cellule muscolari lisce vascolari.

• • Infine, è stato suggerito che la malattia BAV ha un’elevata ereditabilità, con una determinazione quasi interamente genetica. Negli studi su famiglie numerose, è stato riportato che la prevalenza di BAV nei parenti di primo grado (FDR) di un individuo con BAV è del 9%. Inoltre, alcuni studi hanno riportato dilatazione della radice aortica, aneurisma dell’aorta toracica o dissezione aortica fino a un terzo dei pazienti con FDR, indipendentemente dalla presenza o meno di BAV.14, 15 Sebbene siano stati rilevati più siti genetici potenziali per aneurismi di BAV e AscAo. suggerito, nessun sito definito è stato fermamente stabilito come responsabile della dilatazione aortica in BAV.

Tasso di dilatazione nella storia naturale

La dilatazione aortica è stata documentata durante l’infanzia, il che suggerisce che questo il processo inizia presto nella vita. Le informazioni sul tasso di progressione della malattia aortica associata a BAV variano ampiamente, con studi che riportano ≈0,3-1,1 mm all’anno (mm / anno) .7 Nello studio della contea di Olmsted, la prevalenza della dilatazione dell’AscAo (> 40 mm) era del 15% e in un sottogruppo di pazienti con misurazioni ripetute, la prevalenza è salita al 39% .16 Sebbene numerosi fattori di rischio siano associati alla dilatazione dell’aorta (pressione alta, sesso maschile, malattia valvolare), la variabile più importante è probabilmente l’età. Sia gli studi pediatrici che quelli sugli adulti hanno riportato che, rispetto agli aneurismi associati a TAV, l’aneurisma correlato a BAV si ingrandisce più rapidamente e si presenta a un’età significativamente più giovane.6,7 Inoltre, la dilatazione progressiva dell’aorta è più comune nei pazienti con aorte più grandi al basale.

Dissezione e rottura dell’aorta

Sebbene la complicanza aortica più temuta nei pazienti con BAV sia la dissezione aortica, l’effettiva incidenza di questa complicanza rimane oggetto di dibattito. La prevalenza varia a seconda della coorte studiata, con una stima aggregata dei casi del 4% .17, 18 Alcuni rapporti dai centri di riferimento hanno suggerito un rischio di dissezione aortica 5-9 volte più alto nella BAV rispetto alla TAV, mentre altri non hanno osservato tale associazione .7, 19 Studi recenti hanno prodotto un rischio inferiore. Nella serie di Toronto, 20 la prevalenza della dissezione era dello 0,1% per paziente-anno di follow-up e nello studio della contea di Olmsted, il rischio di coorte di 25 anni di dissezione aortica dopo la diagnosi ecocardiografica era dello 0,5% .21

Infatti, gli aneurismi AscAo associati a BAV sezionano e si rompono con un intervallo di dimensioni paragonabile a quello degli aneurismi di altre eziologie (media: 60 ± 12 mm; intervallo: 30-108 mm) .22 L’aumento del rischio di dissezione e rottura associato a La BAV è dovuta alla maggiore prevalenza e al tasso di dilatazione aortica, che si verifica a un’età significativamente più giovane rispetto agli aneurismi idiopatici AscAo.7, 19 Un confronto tra i pazienti BAV e TAV ha mostrato che, sebbene i pazienti BAV avessero un tasso più elevato di crescita aortica ( 1,9 vs 1,3 mm / anno), l’incidenza di rottura e dissezione era simile.7 Pertanto, nonostante tassi di crescita più rapidi, gli eventi negativi si verificano a velocità simili e con diametri aortici simili.

I pazienti con sindrome di Marfan hanno un probabilità di dissezione aortica molto più alta nel corso della vita n (40%) rispetto ai pazienti con BAV. Tuttavia, poiché la malattia di BAV è ≈100 volte più comune della sindrome di Marfan, la malattia di BAV è responsabile di un numero uguale o maggiore di dissezioni aortiche rispetto alla sindrome di Marfan.22

Diagnosi e sorveglianza

L’ecocardiogramma transtoracico (TTE) è solitamente la tecnica di imaging primaria per la diagnosi di BAV (Figura 1), poiché identifica i pazienti in cui la radice aortica o AscAo è ingrandita e valuta la loro progressione nel tempo. Il range normale (AscAo e diametro della radice aortica2) deve essere corretto per età e sesso.Queste misurazioni TTE sono strettamente correlate alle misurazioni mediante tomografia computerizzata (TC) multidetettore23 e risonanza magnetica (MRI), 24 suggerendo che la TTE è una modalità di imaging accurata. Tuttavia, la TTE standard potrebbe non visualizzare l’intero AscAo e potrebbe non riuscire a rilevare il suo diametro più grande, tipicamente più pronunciato nel prossimale al medio AscAo. Si consiglia di eseguire una risonanza magnetica o una TC per valutare l’intero AscAo quando non è adeguatamente visualizzato dall’ecocardiogramma. È anche ragionevole eseguire una risonanza magnetica o una TC di base quando viene diagnosticata per la prima volta la dilatazione aortica (≥45 mm), che servirebbe come misura di riferimento durante il follow-up se si riscontrano discrepanze tra gli ecocardiogrammi seriali. Una scansione MRI può rilevare e misurare con precisione gli aneurismi aortici e confermare l’anatomia della valvola, evitando il contrasto e l’esposizione alle radiazioni. Recentemente, un flusso elicoidale sistolico anormale è stato dimostrato dalla risonanza magnetica quadridimensionale e il grado e la direzione dell’eccentricità del getto di flusso possono essere cruciali per determinare il rischio di formazione di aneurisma segmentale.9 La specifica anatomia aortica può determinare quale studio di imaging è ottimale. Ad esempio, quando gli aneurismi coinvolgono la radice aortica, la RM è preferibile alla TC, perché la TC riproduce la radice meno bene ed è meno precisa nel dimensionarne il diametro. Se esiste una controindicazione alla TC e alla RM, la TEE è un’alternativa ragionevole chiaramente superiore alla TTE per la valutazione degli aneurismi localizzati nella radice aortica (Figura 1), nell’arco aortico e nell’aorta discendente. La combinazione di TTE e angiogramma TC multistrato può fornire tutte le informazioni necessarie se è pianificato un intervento chirurgico.

Quando viene rilevato per la prima volta un aneurisma dell’aorta toracica, non è possibile determinarne il tasso di crescita e è quindi opportuno ottenere uno studio di imaging ripetuto 6 mesi dopo lo studio iniziale. Se la dimensione dell’aneurisma rimane invariata, è quindi ragionevole ottenere uno studio di imaging su base annuale nella maggior parte dei casi.25 Ciò vale anche dopo la sostituzione della valvola aortica, poiché può verificarsi una dilatazione aortica progressiva. La valutazione del follow-up dovrebbe essere presa in considerazione a intervalli più brevi a seconda delle dimensioni dell’aorta, della velocità di espansione e dell’attività fisica. Nei pazienti con BAV senza lesioni valvolari significative e diametro aortico normale, può essere sufficiente un ecocardiogramma ogni 2 anni.

Infine, lo screening di FDR dei pazienti con BAV dovrebbe essere considerato per rilevare malformazioni della valvola aortica e AscAo dilatato. La TTE può identificare in modo affidabile FDR con anomalie cardiache strutturali14, 26 (Figura 2). Tuttavia, la storia naturale di FDR con una radice aortica leggermente dilatata e un fenotipo TAV è sconosciuta. Pertanto, sono necessari studi di follow-up a lungo termine di questa popolazione, sia per determinare il tasso di dilatazione, sia a sua volta, per stabilire la frequenza dello screening seriale della TTE, che potrebbe ragionevolmente rilevare la dilatazione aortica prima che si verifichino le complicanze.14

Figura 2. Algoritmo che mostra il approccio generale alla gestione e sorveglianza della dilatazione aortica. Ao, aorta; AscAo, aorta ascendente; BAV, valvola aortica bicuspide; TC, tomografia computerizzata; CV, cardiovascolare; FDR, parenti di primo grado; MRI, risonanza magnetica per immagini; SBP, pressione sanguigna sistolica; TTE, ecocardiogramma transtoracico aConsiderare un follow-up precoce se è presente una disfunzione valvolare. B Confronti seriali di immagini realizzate con la stessa tecnica di imaging, fianco a fianco, allo stesso livello aortico.

Gestione Gestione medica

Oltre a valutazione di imaging di routine, i pazienti con BAV dovrebbero ricevere informazioni sul rischio di dissezione e formazione di aneurisma, nonché i sintomi tipici della dissezione aortica acuta (Figura 2).

Le attività o lo stile di vita dovrebbero essere modificati poiché ad alta intensità , gli sport competitivi e di collisione sono potenzialmente pericolosi e possono precipitare la dissezione o la rottura dell’aorta in aorte più che lievi dilatate (45 mm) .27

I fattori di rischio cardiovascolare associati come l’ipertensione dovrebbero essere controllati in modo aggressivo in questi pazienti. I beta-bloccanti possono essere somministrati per ritardare o prevenire la dilatazione o la progressione della radice aortica nei pazienti con BAV (in assenza di rigurgito aortico grave) .25, 26 Tuttavia, il razionale di questa raccomandazione si basa sull’effetto del trattamento con beta-bloccanti in Marfan , 28 e dovrebbe quindi essere confermato da ulteriori ricerche. Sebbene alcuni studi abbiano prodotto un beneficio del trattamento con bloccante del recettore dell’angiotensina e inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina nelle persone con sindrome di Marfan, 29, 30 non ci sono attualmente dati che dimostrino un beneficio simile da queste terapie nella malattia dell’aneurisma BAV.

La gestione medica della malattia da BAV attualmente non include le statine, che possono potenzialmente limitare la dilatazione aortica riducendo l’espressione della metalloproteinasi della matrice e migliorando la funzione endoteliale tramite una maggiore sintasi dell’ossido nitrico endoteliale.31 Un recente studio randomizzato e controllato con placebo che ha coinvolto partecipanti con stenosi aortica lieve o moderata ha mostrato che le statine non hanno alterato gli eventi correlati alla valvola aortica o la progressione della stenosi della valvola aortica.31 Tuttavia, solo only5% dei partecipanti allo studio aveva BAV. Ulteriori ricerche incentrate sugli effetti delle statine sulla dilatazione, dissezione e rottura di AscAo in pazienti con malattia da BAV sono giustificate.

Chirurgia

La tempistica ottimale della chirurgia aortica in pazienti con BAV senza indicazione per la chirurgia valvolare rimane incerta a causa di i dati limitati disponibili sulla storia naturale della dilatazione aortica asintomatica (Figura 2). Il diametro AscAo è la dimensione più spesso utilizzata per determinare la dimensione dell’aorta allargata ed è un criterio importante per raccomandare la chirurgia elettiva in pazienti asintomatici con aneurisma aortico. Le attuali linee guida affermano che la chirurgia per riparare la radice aortica o sostituire l’AscAo è indicata nei pazienti con TAV se il diametro della radice aortica o AscAo è ≥55 mm e che le formule che incorporano altezza e area della sezione trasversale aortica per i pazienti di bassa statura 25, 32, 33 La soglia inferiore (≥50 mm) è raccomandata nei pazienti con Marfan e BAV. Tuttavia, sulla base di recenti studi di follow-up a lungo termine, le differenze tra le due entità sono significative. I pazienti con BAV probabilmente rientrano tra i 2 estremi di uno spettro di condizioni rappresentate dalla sindrome di Marfan e dall’aneurisma degenerativo di AscAo, e i criteri dimensionali per l’intervento chirurgico possono essere a metà tra quelli stabiliti per entrambe le condizioni (50 e 55 mm, rispettivamente). Nei pazienti con BAV con fattori di rischio come coartazione aortica, stenosi aortica grave o FDR con una storia di rottura o dissezione aortica, la chirurgia è consigliabile quando AscAo è ≥50 mm e in quelli sottoposti a sostituzione elettiva della valvola aortica quando è ≥45 mm. Il tasso di espansione ha dimostrato di essere un altro importante fattore predittivo di rottura. Un tasso di crescita superiore a 10 mm / anno è stato tradizionalmente considerato come indicazione per la chirurgia.34 I recenti progressi nel campo dell’imaging cardiovascolare hanno migliorato la riproducibilità delle misurazioni seriali. Di conseguenza, vi è un accordo generale nell’accettare un tasso di espansione superiore a 3 mm / anno come valore di cut-off per indicare un intervento chirurgico, a condizione che i confronti siano stati accuratamente effettuati fianco a fianco, con la stessa tecnica di imaging e allo stesso livello del aorta. Infine, i criteri di intervento devono essere attentamente valutati rispetto al rischio chirurgico, sia per il paziente (età, comorbidità, ecc.) Che per il centro. Nei migliori centri, l’attuale mortalità ospedaliera per chirurgia elettiva dell’AscAo in pazienti giovani senza comorbidità è di circa il 2% .34,35 Le caratteristiche del paziente, la disfunzione valvolare aortica, la sede della dilatazione aortica e il tipo di intervento chirurgico dovrebbero essere considerati nel processo decisionale .

Esistono diverse opzioni chirurgiche possibili e la scelta dipende dalla posizione dell’aneurisma, dall’estensione distale del coinvolgimento aortico e dallo stato anticoagulante desiderato (Tabella 2) .36, 37 Se la riparazione della valvola o un è considerato un intervento di risparmio della valvola, il TEE può essere eseguito prima o durante l’intervento per definire l’anatomia delle cuspidi e dell’AscAo.38

Tabella 2. Opzioni chirurgiche per la malattia della valvola aortica bicuspide

AscAo, aorta ascendente; BAV, valvola aortica bicuspide.

Conclusione

La malattia da BAV ha un’alta prevalenza di dilatazione da AscAo e garantisce un controllo aggressivo dell’ipertensione e un follow-up mediante tecniche di imaging. Quando il diametro dell’AscAo raggiunge i 45 mm, viene indicata l’imaging annuale mediante ecocardiografia.In alternativa, è possibile prendere in considerazione la risonanza magnetica o la TC, soprattutto come studio di base che servirebbe per ulteriori confronti quando necessario durante il follow-up. Sebbene ci siano dati limitati sull’intervento profilattico, si suggerisce che la riparazione chirurgica elettiva della dilatazione aortica associata a BAV dovrebbe essere raccomandata in modo più aggressivo, con un diametro di 50-55 mm a seconda delle caratteristiche del paziente e della presenza di fattori di rischio, ea 45 mm in quelli con indicazione concomitante per la sostituzione della valvola aortica.

Inoltre, dovrebbe essere offerto uno screening ecocardiografico ai pazienti con BAV, poiché la possibilità di trovare significative malformazioni valvolari silenti o aortiche è sostanziale e una diagnosi precoce potrebbe prevenire la morbilità e la mortalità ad esse correlate.

Conflitti di interesse

Nessuno dichiarato.