Sei sicuro che il paziente abbia un feocromocitoma o un paraganglioma?

I feocromocitomi e i paragangliomi sono lesioni neoplastiche originate dai gangli del sistema nervoso autonomo. I feocromocitomi sono localizzati nel midollo surrenale. I paragangliomi simpatici si trovano principalmente nell’addome. I paragangliomi parasimpatici si trovano nella zona della testa e del collo.

I sintomi classici sono magici e causati da picchi di catecolamine, che causano palpitazioni episodiche, mal di testa, pallore, sudore e ansia. I segni sono tachicardia, ipertensione. Questi episodi durano da minuti (non secondi) a ore e talvolta i sintomi sono costanti. La maggior parte dei feocromocitomi causerà un certo grado di sintomi e segni. Tuttavia, i paragangliomi della testa e del collo sono di solito clinicamente silenti e causano principalmente problemi di crescita locale. Sono quindi presenti con sintomi compressivi (ad esempio, tinnito, paralisi nervosa). I feocromocitomi occasionalmente possono anche presentarsi come reperti accidentali all’imaging della sezione trasversale.

Attualmente, il principale test di screening per i pazienti con sintomi o segni clinici sospetti sono i livelli di metanefrina e normetanefrina nelle urine o nel plasma.

Cos’altro potrebbe avere il paziente?

Nell’ambito dei tipici sintomi magici e dei livelli elevati di metanefrina e / o normetanefrina, un tipico tumore osservato all’imaging rende la diagnosi semplice. Tuttavia, ciascuno di questi risultati (sintomi, aumento degli ormoni e massa surrenalica) ha una diagnosi differenziale unica.

Sintomi simili agli incantesimi

Tumori neuroendocrini: gli incantesimi sono generalmente secchi e il rossore è più prominente del pallore. I tumori neuroendocrini e i tumori carcinoidi spesso causano diarrea, cosa insolita con il feocromocitoma.

Menopausa: il rossore della menopausa è molto più breve (secondi) rispetto al feocromocitoma.

Ansia: i sintomi di ansia e feocromocitoma sono difficile da differenziare. Una storia psichiatrica dettagliata può essere utile. Inoltre, l’ansia è raramente il sintomo predominante di cui i pazienti si lamentano; è secondario. I pazienti si lamenteranno piuttosto di palpitazioni, battito cardiaco martellante, ecc.

Tumore surrenale

La diagnosi differenziale dei tumori surrenali è ampia. I tumori corticali funzionali possono essere differenziati da sindromi cliniche dovute a eccesso di cortisolo, androgeni o mineralcorticoidi. Altri tumori delle ghiandole surrenali includono neuroblastomi, ganglioneuromi, metastasi, mielolipoma, linfoma e sarcoma. I feocromocitomi mostrano quasi invariabilmente un’attenuazione sulle scansioni TC non potenziate di > 20 HU e sono molto brillanti sull’imaging MRI pesato in T2.

Livelli elevati di metanefrina e normetanefrina

Nella maggior parte dei pazienti con feocromocitoma, i livelli di metanefrina e normetanefrina sono elevati > 4 volte il range normale. I livelli di normetanefrina e metanefrina sono spesso leggermente elevati nei pazienti con ipertensione essenziale. I livelli di normetanefrina sono significativamente elevati nei pazienti trattati con farmaci antidepressivi triciclici o inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina. L’apnea ostruttiva del sonno causa picchi regolari di catecolamine e metanefrine elevate e le normetanefrine sono presenti nelle raccolte di urine delle 24 ore.

Principali test di laboratorio e di imaging

Laboratorio

Tradizionalmente, le catecolamine (adrenalina e norepinefrina, nonché i loro prodotti di degradazione acido omovanillico (HVA) e acido vanillilmandelico (VMA) nel sangue e nelle urine) sono state utilizzate nella valutazione dei feocromocitomi. Tuttavia, la misurazione di questi ormoni è diventata obsoleta con l’avvento delle misurazioni di metanefrina e normetanefrina. Le secrezioni di queste sostanze derivate dalla catecol-O-metiltransferasi (COMT) da un tumore sono piuttosto costanti e non di natura episodica; pertanto, i livelli plasmatici fluttuano meno.

Mentre la sensibilità e la specificità delle metanefrine urinarie rispetto alle metanefrine plasmatiche varia minimamente, la maggior parte dei centri preferisce le metanefrine prive di plasma come strumento di screening, seguite dalla conferma nelle urine delle 24 ore. L’interpretazione dipende dalla probabilità pre-test, che differisce in modo significativo a seconda dell’accertamento del paziente. Per i pazienti con ipertensione (basso livello di sospetto), i livelli devono essere elevati di 2-4 volte. Tuttavia, qualsiasi innalzamento oltre il range normale (soprattutto metanefrina) è preoccupante in un paziente con un tumore surrenale con caratteristiche di imaging di un feocromocitoma o una sindrome familiare che predispone allo sviluppo di feocromocitoma (alto livello di sospetto).

Normetanefrina i livelli sono significativamente elevati nei pazienti trattati con farmaci antidepressivi triciclici o inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina. Potrebbe essere necessario trattenere queste sostanze per ripetere i test. L’apnea ostruttiva del sonno provoca picchi regolari di catecolamine e metanefrine elevate e le normetanefrine sono presenti nelle raccolte di urine delle 24 ore.

La cromogranina A può essere utile per confermare ulteriormente la diagnosi di feocromocitoma.

Cambiamenti di laboratorio non specifici possono includere l’iperglicemia.

Imaging

Solo dopo la conferma biochimica di un feocromcitoma viene eseguita l’imaging. L’imaging iniziale principale è l’imaging in sezione trasversale mediante TC o RM. Alla scansione TC, la maggior parte dei feocromocitomi presenta un’attenuazione di > 20 HU (non potenziata) e mostra un washout ritardato (< 60% assoluto e < 40% relativo). La maggior parte dei feocromocitomi apparirà disomogenea, può avere parti cistiche, aree di necrosi ed emorragia, nonché calcificazioni. Alla risonanza magnetica, i feocromocitomi appaiono tipicamente luminosi sulle immagini pesate in T2.

L’imaging funzionale con metaiodobenzilguanidina (MIBG), octreotide o fluorodeossiglucosio-tomografia a emissione di positroni (FDG-PET) può essere presa in considerazione nei casi in cui una metastasi o extra il feocromocitoma surrenale deve essere valutato o seguito. L’uso principale di queste modalità di imaging consiste nella valutazione dell’estensione completa della malattia dopo che è stata effettuata la diagnosi iniziale di feocromocitoma o paraganglioma. Queste modalità non sono utili per trovare un feocromocitoma “occulto”.

Altri test che possono rivelarsi utili dal punto di vista diagnostico

Ogni paziente con feocromocitoma o paraganglioma dovrà avere una valutazione completa per possibile predisposizione ereditaria. Storia familiare, storia medica personale, localizzazione del tumore, profilo biochimico e multifocalità sono utili per determinare la sindrome sottostante più probabile. Per la valutazione genetica, il paziente deve essere indirizzato a un consulente genetico e genetista clinico o endocrinologo esperto in genetica endocrina .

Le principali sindromi da prendere in considerazione sono:

Sindrome da paraganglioma ereditario: causata da mutazioni nei geni delle subunità del complesso succinato deidrogenasi.

SDHB (succinato subunità B del complesso deidrogenasi): i pazienti presentano principalmente paragangliomi addominali, che sono spesso secernenti norepinefrina. Una percentuale più alta di paragangliomi e feocromocitomi correlati a SDHB deve essere it trovato essere maligno. I pazienti con mutazioni SDHB sono a rischio di sviluppare altri tumori.

SDHD (subunità D del complesso succinato deidrogenasi): queste mutazioni predispongono piuttosto ai paragangliomi della testa e del collo, che spesso non sono funzionali.

SDHC (subunità C del complesso succinato deidrogenasi): la maggior parte di questi tumori si verifica nella zona della testa e del collo e spesso non è funzionale.

Altre mutazioni (SDHA, SDHAF2) sono molto più rare e il loro fenotipo non è ancora ben valutato.

Malattia di von Hippel-Lindau (VHL)

La VHL causata da mutazioni nel gene VHL predispone all’emangioblastoma del sistema nervoso centrale, della colonna vertebrale e della retina, carcinoma a cellule renali , tumori pancreatici neuroendocrini e cistici e tumori del sacco endolinfatico. Occasionalmente VHL può presentarsi con feocromocitoma bilaterale in assenza di qualsiasi altra espressione di malattia. Questi tumori sono quasi invariabilmente localizzati nella ghiandola surrenale e producono norepinefrina.

Neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN2)

MEN2 si presenta meno spesso con feocromocitoma, ma più comunemente con cancro midollare della tiroide . I feocromocitomi si verificano in circa il 50% dei pazienti MEN2 e sono sempre localizzati nella ghiandola surrenale e producono adrenalina.

Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1)

La diagnosi clinica di NF1 è solitamente presente o può esser fatto al momento della diagnosi di feocromocitoma. NF1 è raramente confermato geneticamente poiché il sequenziamento del gene NF1 è ingombrante.

Altro (TMEM127, mutazioni MAX)

Il fenotipo di queste mutazioni geniche non è ancora ben descritto, ma sembrano entrambe predisporre piuttosto al feocromocitoma che al paraganglioma.

Gestione e trattamento della malattia

Ipertensione con feocromocitoma

Di solito l’urgenza ipertensiva è definita come pressione sanguigna > 220 mmHg / > 120 mmHg. Quando è presente un danno concomitante d’organo (ad es. Disturbi visivi, confusione, ematuria), si parla di emergenza ipertensiva. Se l’urgenza o l’emergenza ipertensiva è causata da picchi di catecolamine da un feocromocitoma, il trattamento preferito è l’α-blocco orale (o occasionalmente IV), utilizzando la fentolamina reversibile (1-5 mg ripetuta ogni 15 min secondo necessità) o fenossibenzamina irreversibile (1 mg / kg infusa per almeno 2 ore). Non è mai appropriato iniziare il β-blocco prima o da solo a causa dei risultanti effetti α incontrastati e del potenziale per una crisi ipertensiva.

Ogni paziente con feocromocitoma o paraganglioma deve iniziare un trattamento antipertensivo fino all’intervento chirurgico definitivo è possibile, indipendentemente dalla presenza di ipertensione.Tradizionalmente, è stato utilizzato il carico di fenossibenzamina, iniziando di notte con 10 mg e poi aumentando di 10 mg ogni giorno o ogni altro giorno fino a quando l’ipertensione è controllata e il paziente sviluppa congestione nasale ed edema. L’assunzione di sale e liquidi dovrebbe essere abbondante durante questo periodo. In alternativa può essere utilizzata la titolazione della doxazosina o di un altro α-bloccante reversibile. Un’altra alternativa è l’uso di calcio antagonisti.

Dopo 1-2 settimane di α-blocco, di solito è sicuro aggiungere un β-bloccante, come il metoprololo, mirato a una frequenza cardiaca di ~ 60 / min L’inizio di una quantità sufficiente di α- & β-blocco controlla la pressione sanguigna del paziente e previene gli effetti dei picchi di catecolamine (ad esempio, ictus) durante l’anestesia e la chirurgia.

Chirurgia per il feocromocitoma

La chirurgia è l’unica terapia curativa per il feocromocitoma. Il controllo della pressione sanguigna preoperatoria è un prerequisito necessario. Piccoli feocromocitomi possono essere rimossi per via laparoscopica. Per i tumori più grandi, si raccomanda la linfoadenectomia concomitante per valutare l’estensione loco-regionale.

Feocromocitoma metastatizzato

L’unico segno certo di malignità di feocromocitomi e paragangliomi è la presenza di metastasi. La terapia per i tumori metastatizzati è ampiamente sperimentale e dovrebbe idealmente avvenire nel contesto di una sperimentazione clinica. La maggior parte dei feocromocitomi metastatici sono a crescita lenta e spesso possono essere osservati e trattati solo sintomaticamente (α- & β-blocco) senza terapia antitumorale definitiva. La terapia definitiva del cancro può essere iniziata quando si osserva una progressione biochimica (p. Es., Metanefrina urinaria, normetanefrina, cromogranina A sierica), crescita tumorale o nuove metastasi.

Tradizionalmente, la chemioterapia citotossica combinata con ciclofosfamide, vincristina e dacarbazina ( CVD) è stato utilizzato con una risposta biochimica fino al 70%. Recentemente la terapia con I-131-MIBG (meta-iodobenzilguanidina) è emersa come una vera alternativa, che può essere particolarmente vantaggiosa in alcune delle varianti ereditarie. Gli studi attuali stanno valutando una terapia mirata con inibitori della tirosin chinasi e altri regimi citotossici.

Quali sono le prove? / Riferimenti

Eisenhofer, G. “Screening for feocromocytomas and paragangliomas”. Curr Hypertens Rep vol. 14. 2012. pp. 130-7. (Review)

Eisenhofer, G. “Catecholamine metabolism: A contemporary view with implications for fisiology and medicine”. Pharmacol Rev. vol. 56. 2004. pagg. 331-49.

Parmer, RJ. “Vie catecolaminergiche, cellule cromaffiniche e malattie umane”. Ann N Y Acad Sci. Vol. 71. 2002. pp. 497-505.