Introduzione

L’olivello spinoso è un membro delle Elaeagnaceae. Attualmente è coltivato su una scala di produzione, principalmente in Russia e Cina, e in un numero crescente di varietà in tutto il mondo (ad esempio, Finlandia, Germania ed Estonia).

Sia in vitro che umano e animale studi in vivo sull’olivello spinoso hanno trovato una serie di sostanze chimiche bioattive nelle sue foglie, radici, semi e bacche, note come more o ananas siberiano, così come l’olio estratto da esse; questi composti mostrano una vasta gamma di attività antinfiammatorie, antitumorali, antiossidanti e anti-aterosclerotiche (Zeb, 2006; Basu et al., 2007; Kumar et al., 2011; Suryakumar e Gupta, 2011; Xu et al., 2011; Christaki, 2012; Teleszko et al., 2015; Olas, 2016; Ulanowska et al., In corso di stampa). Diversi oligoelementi e vitamine (specialmente A, C ed E), lipidi, carotenoidi, aminoacidi, acidi grassi insaturi e composti fenolici che si trovano nelle bacche sono presentati nella Tabella 1 (Olas, 2016; Gradt et al., 2017; Ulanowska et al., In stampa). La loro concentrazione nelle bacche dipende dal clima, dalle dimensioni, dalla maturità della pianta e dalla procedura utilizzata per elaborare e conservare il materiale vegetale (Fatima et al., 2012; Malinowska e Olas, 2016). Gao et al. (2000) riportano cambiamenti nelle proprietà antiossidanti, così come altri tipi di attività biologica, nelle bacche di olivello spinoso durante la maturazione, che erano fortemente correlati con il contenuto di composti fenolici totali e acido ascorbico. Inoltre, l’attività antiossidante dell’estratto lipofilo è aumentata in modo significativo e corrispondeva all’aumento del contenuto totale di carotenoidi.

Una ricchezza di ingredienti sani si trova non solo nella frutta cruda, ma anche in una varietà di preparazioni come marmellate, succhi, marmellate o tinture. Le bacche di olivello spinoso possono essere utilizzate anche per preparare torte e liquori (Li e Hu, 2015). Hu (2005) riporta che i semi di olivello spinoso possono essere usati per fare olio e le foglie possono essere usate per fare il tè. Mentre i tè ottenuti dai semi hanno proprietà lassative e aiutano la perdita di peso, gli infusi delle foglie hanno proprietà antidiarroiche; inoltre, i tè alla frutta rafforzano il sistema immunitario e mostrano attività contro le malattie della pelle (Frohne, 2010; Sarwa, 2001).

Le proprietà positive e uniche dell’olivello spinoso sono note almeno dal VII secolo BC (Suryakumar e Gupta, 2011; Li e Hu, 2015). La pianta è stata utilizzata non solo nella medicina naturale, ma anche nella medicina veterinaria come mezzo per alleviare l’elmintiasi nei cavalli e fornire loro più massa e un bel mantello lucido. Attualmente i suoi prodotti trovano applicazione in moltissime industrie, in particolare nell’industria farmaceutica, cosmetica e alimentare, ma anche come elemento decorativo, come legna da ardere, o anche come strumento per il risanamento di aree degradate. Secondo i documenti storici, l’olivello spinoso è stato usato per la prima volta come farmaco in Cina e, in tempi più moderni, la pianta è stata formalmente elencata nella farmacopea cinese nel 1977 (The State of Pharmacopoeia Commission of PR China, 1977).

Studi moderni hanno dimostrato che le parti dell’olivello spinoso possono servire come rimedi naturali per le malattie cardiovascolari, nonché per le malattie della pelle, del fegato e dello stomaco. Il potenziale terapeutico dei suoi composti bioattivi è dimostrato nella Tabella 2. Questo articolo riassume le attuali conoscenze sui diversi organi dell’olivello spinoso e discute se possono rappresentare un “mezzo aureo” per il trattamento del cancro. È importante notare che le informazioni sulla fonte per questo documento derivano non solo da modelli in vitro, ma anche da modelli in vivo.

Attività antitumorale dell’olivello spinoso

È stato scoperto che numerosi fitofarmaci, in particolare composti fenolici come proantocianidine, curcumina e resveratrolo, offrono vantaggi significativi nella chemioprevenzione del cancro (Barrett, 1993; Bagchi e Preuss, 2004; Bagchi et al., 2014; Shanmugam et al., 2015; Ko et al., 2017) e radioterapia (Cetin et al., 2008). ha sottolineato che una maggiore assunzione alimentare di composti fenolici, in particolare procianidine e flavonoidi, è associata a un minor rischio di cancro (Barrett, 1993; Bagchi e Preuss, 2004; Duthie et al., 2006; Zafra-Stone et al., 2007; Cetin et al., 2008; Seeram, 2008; Bagchi et al., 2014; Chen et al., 2014; Wang et al., 2014; Giampieri et al., 2016; Kristo et al., 2016).L’olivello spinoso possiede una vasta gamma di attività biologiche e farmacologiche, comprese le proprietà antitumorali. Sebbene i meccanismi molecolari alla base di essi rimangano poco chiari, è noto che questi composti sono presenti in diversi organi e nei loro prodotti, specialmente nel succo e nell’olio (Xu et al., 2011). L’attività antitumorale dell’olivello spinoso può essere attribuita a composti antiossidanti, in particolare composti fenolici come i flavonoidi, inclusi kaempferol, quercetina e isorhamnetin; questi proteggono le cellule dal danno ossidativo che può portare alla mutazione genetica e al cancro (Christaki, 2012).

Studi in vitro

Vari studi in vitro hanno dimostrato che l’olivello spinoso ha attività antitumorale . Ad esempio, Zhang et al. (2005) hanno studiato i cambiamenti nell’espressione di geni correlati all’apoptosi nella linea cellulare di carcinoma mammario umano Bcap-37 indotta da flavonoidi da semi di olivello spinoso. La loro analisi bioinformatica ha rilevato che l’espressione di 32 geni analizzati, inclusi CTNNB1, IGFBP4, GADD34 e caspasi 3, associati all’apoptosi delle cellule Bcap-37, è stata influenzata dal trattamento con flavonoidi.

Teng et al. (2006) hanno scoperto che l’isoramnetina (3′-metossi-3,4′5,7-tetra idrossile flavone; un flavonoide isolato dall’olivello spinoso) ha effetti citotossici contro le cellule di carcinoma epatocellulare umano (BEL-7402), con una IC50 di circa 75 μg / ml dopo 72 ore di trattamento. Li et al. (2015) hanno anche riscontrato che l’isorhamnetina ha effetti anti-proliferazione sulle cellule di cancro del polmone in vitro quando applicata a concentrazioni comprese tra 10 e 320 μg / ml e in vivo nei topi C57BL / 6 quando somministrata per via orale (50 mg / kg / d) per 7 giorni. Gli autori suggeriscono che il meccanismo di azione dell’isoramnetina possa coinvolgere l’apoptosi delle cellule indotta dalla sottoregolazione degli oncogeni e dalla sovraregolazione dei geni apoptotici. Altre osservazioni hanno dimostrato che l’isorhamnetina sopprime la proliferazione delle cellule dalle linee cellulari di cancro del colon-retto umano (HT-29, HCT 116 e SW480), induce l’arresto del ciclo cellulare nella fase G2 / M e sopprime la proliferazione cellulare inibendo il PI3K-Akt -mTOR percorso. Inoltre, l’isoramnetina ha ridotto i livelli di fosforilazione di Akt (Ser473), chinasi fosf-p70S6 e proteina fosf-4E-BP1 (t37 / 46) e ha migliorato l’espressione della proteina ciclina B1 a concentrazioni di 20 e 40 μM (Li et al., 2014).

In uno studio sulle cellule di cancro al seno umano MDA-MB-231, Wang et al. (2014) hanno notato che le procianidine dell’olivello spinoso isolate dai semi hanno effetti inibitori sulla sintasi degli acidi grassi (FAS): un enzima chiave per la biosintesi de novo degli acidi grassi a catena lunga, i cui livelli elevati si trovano nelle cellule tumorali. Questa inibizione era dose-dipendente a concentrazioni comprese tra 0 e 0,14 μg / ml. Una concentrazione di 0,087 μg / ml ha inibito il 50% dell’attività FAS. Inoltre, la crescita cellulare è stata soppressa dal trattamento con procianidine dell’olivello spinoso a concentrazioni comprese tra 10 e 60 μg / ml. Inoltre, è stato riscontrato che le procianidine testate inducono l’apoptosi cellulare in modo dose-dipendente. Gli autori suggeriscono che queste procianidine possono indurre l’apoptosi cellulare MDA-MB-231 inibendo l’attività FAS intracellulare.

Olsson et al. (2004) hanno confrontato l’effetto di 10 diversi estratti di frutta e bacche, comprese le bacche di olivello spinoso, sulla proliferazione delle cellule tumorali del semi-colon HT29 e delle cellule del cancro al seno MCF-7. Hanno osservato che l’olivello spinoso aveva il più alto effetto di inibizione per la proliferazione delle cellule HT29 e MCF-7 alle sue due concentrazioni più alte somministrate (0,25 e 0,5%). Gli autori suggeriscono che l’inibizione della proliferazione delle cellule tumorali fosse correlata alle concentrazioni di carotenoidi e vitamina C. Inoltre, propongono la presenza di un’azione sinergica tra carotenoidi, vitamina C e antociani. Inoltre, McDougall et al. (2008) notano che l’estratto di bacche di olivello spinoso possedeva effetti leggermente antiproliferativi contro le cellule cancerose del collo dell’utero e del punto semi-colon coltivate in vitro.

Boivin et al. (2007) hanno determinato l’attività antiproliferativa dei succhi di 13 tipi di bacche, compreso l’olivello spinoso, a concentrazioni di 10-50 μg / ml contro cinque linee cellulari tumorali in vitro: AGS – adenocarcinoma gastrico, ACF-7 – adenocarcinoma della ghiandola mammaria, PC-3 – adenocarcinoma prostatico, Caco-2 – adenocarcinoma colorettale e MDA-MB-231 – adenocarcinoma della ghiandola mammaria. È stato scoperto che il succo di bacche di olivello spinoso, come il succo di more e aronia nera, aveva proprietà antiproliferative. Tuttavia, non è stata trovata alcuna correlazione tra le proprietà antiproliferative dei succhi di bacche e la loro capacità antiossidante, e l’inibizione della proliferazione delle cellule cancerose da parte dei succhi non ha coinvolto l’apoptosi caspasi-dipendente. Nonostante ciò, è stata osservata la soppressione dell’attivazione indotta dal fattore di necrosi tumorale (TNF) del fattore nucleare kappa-light-chain-enhancer delle cellule B attivate (NFκB).

Recentemente, Guo et al.(2017) hanno studiato la composizione fitochimica delle bacche di quattro diverse sottospecie di olivello spinoso, nonché le loro proprietà antiossidanti e antiproliferative contro le cellule di cancro al fegato umano HepG2 in vitro: H. rhamnoides L. subsp. sinensis (Sinensis), H. rhamnoides L. subsp. yunnanensis (Yunnanensis), H. rhamnoides L. subsp. mongolica (Mongolica) e H. rhamnoides L. subsp. turkestanica (Turkestanica). Di queste sottospecie, H. rhamnoides L. subsp. sinensis ha dimostrato il più alto contenuto fenolico totale e la corrispondente attività antiossidante totale, mentre le maggiori proprietà cellulari antiossidanti e antiproliferative sono state osservate in H. rhamnoides L. subsp. yunnanensis. Queste proprietà sono state attribuite all’azione degli acidi fenolici e degli agliconi flavonoidi.

Zhamanbaeva et al. (2014) hanno studiato gli effetti dell’estratto di etanolo dalle foglie di olivello spinoso sulla crescita e la differenziazione delle cellule di leucemia mieloide acuta umana (KG-1a, HL60 e U937). Sebbene sia stato scoperto che un estratto vegetale inibisce la crescita cellulare in base al ceppo cellulare e alla dose dell’estratto, lo studio non identifica il contenuto chimico dell’estratto testato. Hanno usato tre concentrazioni dell’estratto: 25, 50 e 100 μg / ml. I risultati suggeriscono che l’effetto antiproliferativo dell’estratto di olivello spinoso sulle cellule di leucemia mieloide acuta è stato parzialmente determinato dall’attivazione del checkpoint della fase S, che probabilmente ha portato alla decelerazione del ciclo cellulare e all’induzione dell’apoptosi.

Altrove, Zhamanbayeva et al. (2016) hanno studiato l’attività antiproliferativa e di potenziamento della differenziazione di vari estratti vegetali (10-100 μg / ml), compreso l’estratto di acqua-etanolo dalle foglie di olivello spinoso: si è riscontrato che aveva un contenuto totale di polifenoli di circa 46 mg GA equivalente / g di estratto secco, contenuto totale di flavonoidi di circa 23 mg di quercetina equivalente / g di estratto secco. Gli autori hanno osservato che gli estratti testati, compreso l’estratto di olivello spinoso, hanno ridotto la crescita e la vitalità delle cellule di leucemia mieloide acuta; inoltre, a dosi non citotossiche, hanno anche potenziato il differenziamento cellulare indotto da una bassa concentrazione di 1α, 25-diidrossivitamina D3, in modo dipendente dal tipo di cellula. Inoltre, gli estratti testati inibivano fortemente la perossidazione lipidica microsomiale e proteggevano eritrociti normali dallo shock ipoosmotico.

Un recente studio di Kim et al. (2017) propone che l’estratto di foglie di olivello spinoso, contenente circa 70 mg / g di composti fenolici totali e circa 460 μg / g di catechina, possa inibire la rapida proliferazione delle cellule di glioma C6 di ratto quando somministrato a 0,62, 6,2 e 62 μg / ml, probabilmente inducendo i primi eventi di apoptosi. Gli autori suggeriscono inoltre che la riduzione della proliferazione e della vitalità delle cellule di glioma C6 in seguito alla somministrazione dell’estratto vegetale sia stata accompagnata da una diminuzione della produzione di specie reattive dell’ossigeno, fondamentali per la proliferazione delle cellule tumorali. Inoltre, l’olivello spinoso non solo ha sovraregolato l’espressione della proteina pro-apoptotica X associata a Bcl-2 (Bax), ma ha anche promosso la sua localizzazione nel nucleo.

Vari studi riferiscono che anche l’olio di olivello spinoso possiede proprietà antitumorali. Questo olio può essere incorporato in capsule, gelatina e liquidi orali (Yang e Kallio, 2002). Inoltre, studi di tossicità non riportano effetti avversi in soggetti a cui è stato somministrato olio di olivello spinoso (Upadhyay et al., 2009). Kumar et al. (2011) indicano che l’olio di olivello spinoso svolge un ruolo importante nella terapia del cancro, compresa la chemioterapia e la radioterapia, e che l’assunzione di olio di olivello spinoso può aiutare a contrastare molti effetti collaterali o trattamenti, ripristinare la funzionalità renale ed epatica, aumentare l’appetito e generalmente mantenere i pazienti in buona salute. Wang et al. (1989) hanno osservato che l’olio di semi ha ritardato la crescita del tumore del 3–50%. Zhang et al. (Zhang, 1989) ha dimostrato che l’iniezione di olio di semi (1,59 g / kg di peso corporeo) ha inibito significativamente il tasso di crescita dei tumori del melanoma (B16) e del sarcoma (S180) trapiantati nei topi. Wu et al. (1989) attribuiscono l’effetto protettivo dell’olio di semi di olivello spinoso contro il cancro cervicale alla presenza delle vitamine A ed E. Infine, Sun et al. (2003) notano che i flavonoidi dall’olio estratto dai semi di olivello spinoso esercitano un’azione inibitoria sulla linea cellulare di cancro al fegato BEL-7402 inducendo l’apoptosi.

I semi e la polpa di bacche dell’olivello spinoso contengono vari altri composti bioattivi , compresi gli acidi grassi insaturi e i fitosteroli. È noto che gli acidi grassi insaturi hanno un’influenza multidirezionale sulla salute umana, ad esempio stimolando il sistema immunitario. Inoltre, i fitosteroli hanno proprietà antitumorali (Sajfratova et al., 2010; Dulf, 2012). Maggiori dettagli sulla composizione e sugli aspetti benefici per la salute dell’olio di olivello spinoso sono forniti da Olas (2018). L’effetto dell’olivello spinoso sulle cellule tumorali in diversi modelli in vitro è descritto nella Tabella 3.

Studi in vivo

Olivello spinoso ha dimostrato di possedere proprietà antitumorali sia in studi in vitro che in vivo su modelli animali. Uno studio sull’azione chemiopreventiva dei frutti dell’olivello spinoso di Padmavathi et al. (2005) li hanno trovati per inibire la papillomagenesi cutanea indotta dal dimetilobenzenoantracene nei topi. Gli autori suggeriscono che l’inibizione della carcinogenesi può essere attribuita all’induzione concomitante di enzimi di fase II, cioè glutatione S-transferasi, glutatione perossidasi, catalasi, superossido dismutasi e glutatione reduttasi nel fegato di topo. Inoltre, gli autori suggeriscono anche che l’azione antitumorale dei frutti dell’olivello spinoso possa essere basata sul suo potenziamento dell’attività di legame al DNA del fattore di regolazione dell’interferone-1 (IRF-1), un noto fattore di trascrizione antioncogeno che causa soppressione della crescita e apoptosi. / p>

Nersesyan e Muradyan (2004) riferiscono che il succo di olivello spinoso protegge i topi dall’azione genotossica del cisplatino: un noto farmaco antitumorale che è anche molto tossico per le cellule normali. Il succo di olivello spinoso (300 ml) preparato ex tempore è stato somministrato ai topi mediante sonda gastrica per periodi di 5 o 10 giorni. 3 ore dopo l’ultima sonda gastrica, i topi hanno ricevuto cisplatino a concentrazioni di 1,2 o 2,4 mg / kg.

Yasukawa et al. (2009) hanno riscontrato che l’estratto di etanolo al 70% di rami di olivello spinoso (1 mg di estratto vegetale / topo) ha proprietà antitumorali in un test di carcinogenesi a due stadi in vivo con due gruppi di 15 topi; 7,12-dimetilbenzantracene come indicatore e 12-O-tetracecanoil-forbol-13-acetato come promotore. Dei tre composti fenolici (catechina, gallocatechina ed epigallocatechina) e l’acido ursolico triterpenoide isolato dall’estratto, l’epigallocatechina e l’acido ursolico sono risultati essere i più attivi.

Wang et al. (2015) hanno scoperto che non solo i composti fenolici o gli estratti / frazioni fenolici dell’olivello spinoso hanno proprietà antitumorali: HRWP-A, un polisaccaride omogeneo idrosolubile con unità ripetitive di residui (1 → 4) -β-D-galattopiranosiluronici, di il cui 85,2% è esterificato con gruppi metilici, mostra anche attività antitumorale e immunostimolante in vivo. Un test di attività antitumorale ha dimostrato che HRWP-A potrebbe inibire in modo significativo la crescita del carcinoma polmonare di Lewis (LLC) nei topi portatori di tumore. Inoltre, questo composto ha migliorato la proliferazione dei linfociti, aumentato le attività dei macrofagi e promosso l’attività delle cellule killer naturali nei topi portatori di tumore. Gli autori hanno utilizzato tre diverse dosi di polisaccaride (50, 100 e 200 mg / kg), che sono state somministrate intragastricamente ogni giorno per 14 giorni.

Capacità radioprotettiva dell’olivello spinoso

Dovuta per il suo alto contenuto di composti biologicamente attivi e antiossidanti, l’olivello spinoso è incluso nella terapia del cancro per la sua attività radioprotettiva, che è stata dimostrata in numerosi studi da Goel et al. (2002, 2003a, b, 2004, 2005). Agrawala e Goel (2002) hanno riscontrato che l’estratto intero di bacche fresche di olivello spinoso ha proprietà protettive (H. rhamnoides — RH-3; 25-35 mg / kg di peso corporeo), in particolare per i micronuclei indotti dalle radiazioni nel midollo osseo di topo. Inoltre, Goel et al. (2002) trovarono che RH-3 inibiva la reazione di Fenton e la produzione mediata da radiazioni di radicali idrossilici in vitro.

Kumar et al. (2002) riportano che RH-3 ha inibito le rotture del filamento di DNA indotte da radiazioni e idroperossido di butile terziario in modo dose-dipendente, come rivelato dal test Comet. Notano anche una forte compattazione della cromatina che si verifica a concentrazioni di 100 e 120 pg / ml RH-3 e oltre, che ha reso i nuclei resistenti alle radiazioni, anche a una dose di 1.000 Gy. Goel et al. (2003a) riportano la protezione delle cripte digiunali mediante RH-3 contro l’irradiazione gamma letale di tutto il corpo (10 Gy), e che l’attività della caspasi-3 era anche significativamente inferiore nei topi a cui era stato somministrato RH-3 prima dell’irradiazione rispetto ai controlli irradiati. È interessante notare che una dose radioprotettiva di RH-3 (30 mg / kg di peso corporeo) ha indotto una significativa frammentazione del DNA (studiata spettrofluorimetricamente) nei timociti nei topi in vivo. Inoltre, è stato riscontrato che il trattamento con l’olivello spinoso prima dell’irradiazione aumenta l’apoptosi indotta dalle radiazioni in vivo (Goel et al., 2004). Goel et al. (2005) suggeriscono anche che il trattamento pre-irradiazione dei topi con 30 mg / kg di estratto di bacche di olivello spinoso protegge l’integrità funzionale dei mitocondri dallo stress ossidativo indotto dalle radiazioni. Questi esperimenti hanno esaminato i livelli di vari biomarcatori di stress ossidativo, inclusi l’anione superossido, la perossidazione lipidica e l’ossidazione delle proteine. È interessante notare che RH-3 ha dimostrato di possedere proprietà immunostimolatorie, che possono svolgere un ruolo importante nella sua efficacia radioprotettiva (Prakash et al., 2005).

Conclusione

Sebbene molti studi abbiano confermato l’attività antitumorale dell’olivello spinoso, le sue dosi medicinali e profilattiche rimangono sconosciute e non sono stati ancora effettuati studi clinici: solo in vitro o in vivo studi su animali da esperimento. È noto che l’olivello spinoso può partecipare alla prevenzione e al trattamento del cancro; inoltre accelera il ritorno alla salute dei pazienti sottoposti a chemioterapia migliorando significativamente le prestazioni del sistema immunitario e allevia il danno ematologico.

Viene presentato l’ipotetico meccanismo mediante il quale l’olivello spinoso può esercitare le sue risposte chemiopreventive e terapeutiche contro il cancro in Figura 1. Le sostanze bioattive in varie parti dell’olivello spinoso hanno una serie di proprietà, comprese attività antiossidanti, antinfiammatorie e antiproliferative; inoltre inducono l’apoptosi e rafforzano il sistema immunitario; Tuttavia, i meccanismi molecolari rimangono poco chiari. Pertanto, prima che l’olivello spinoso possa essere considerato la “media aurea” per il trattamento dei tumori, sono necessari ulteriori studi in una serie di studi di alta qualità.

Contributi dell’autore

Tutti gli autori (BO, BS, KU) elencati hanno dato un contributo sostanziale, diretto e intellettuale al lavoro e lo hanno approvato per pubblicazione.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di rapporti commerciali o finanziari che potrebbero essere interpretati come un potenziale conflitto di interessi.

Il revisore BW e l’editore responsabile hanno dichiarato la loro affiliazione condivisa.

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato supportato dal National Science Center, Polonia 2015/19 / B / NZ9 / 03164 .

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