Toulouse-Lautrec decise di diventare un pittore e, con il sostegno di suo zio Carlo e di diversi pittori familiari, come Princeteau, John Lewis Brown e Jean-Louis Forain, andò a vivere a Parigi nel 1881. Là fu allievo di Léon Bonnat, che era un ritrattista di moda, e quando il laboratorio di Bonnat chiuse nel settembre 1882, dovette cerca un nuovo insegnante, che era Fernand Cormon. Nello studio di Cormon stringe amicizia con Vincent van Gogh.

Nel 1884 Toulouse-Lautrec andò a vivere nel quartiere di Montmartre, dove aveva vicini come Edgar Degas. Il fascino che provava per i locali notturni lo portò a frequentarli regolarmente ea diventare un cliente abituale di alcuni di essi, come il Salon de la Rue des Moulins, il Moulin de la Galette, il Moulin Rouge, Le Chat Noir o le Folies Bergère : Tutto ciò che riguarda questo mondo, compresa la prostituzione, era uno dei temi principali del suo lavoro. Nelle sue opere dal mondo sotterraneo di Parigi ha dipinto attori, ballerini, borghesi e prostitute. Li dipingeva nella sua vita quotidiana: mentre cambiavano, quando ogni servizio era finito o quando aspettavano un’ispezione medica.

A differenza degli artisti impressionisti, non era affatto interessato al genere del paesaggio e agli ambienti preferiti chiuso, illuminato con luce artificiale, che gli ha permesso di giocare soggettivamente con i colori e le cornici. Molto attento, era attratto dai gesti di cantanti e comici e gli piaceva ridicolizzare l’ipocrisia dei potenti, che respingevano a gran voce gli stessi vizi e gli stessi ambienti di cui godevano in privato.

I proprietari del cabaret Gli chiedevano di disegnare manifesti per promuovere i loro spettacoli, cosa che Lautrec era molto entusiasta, poiché durante le sue lunghe notti in questi luoghi disegnava tutto ciò che vedeva e lo lasciava sui tavoli. A differenza del frainteso Vincent van Gogh, Toulouse-Lautrec vendeva anche opere ed era riconosciuto, sebbene la sua popolarità risiedesse nelle sue illustrazioni per riviste e manifesti pubblicitari più che nella pittura a olio.

Aveva grandi amici come la ballerina Jane Avril, a cui ha dedicato diversi dipinti e poster. Ha incontrato ballerini rinomati come Valentín el Descoyuntado, clown e altri personaggi di feste e spettacoli nei sobborghi. Questo mondo di vizi e stravaganze era un rifugio per Lautrec, che si sentiva rifiutato dalla nobiltà a cui apparteneva per origine. La sua disabilità ha causato il rifiuto nei salotti chic, ea Montmartre poteva passare inosservato e scatenare il suo bohémien. Criticava tutti coloro che riflettevano i paesaggi nei loro dipinti, poiché credeva che ciò che valeva davvero fossero le persone, le persone. Si considerava un cronista sociale e mescolava, dipingeva ed era come le persone. Ha dipinto grandi opere come The Medical Inspection.

Nel 1886 lasciò lo studio di Cormon e ne prese in affitto uno. Negli anni Novanta dell’Ottocento si recò a Londra, dove incontrò e interpretò Oscar Wilde; Ha anche progettato il programma manuale (brochure o opuscolo) distribuito nella prima parigina del suo dramma Salomé.

Aveva problemi con l’alcol e anche la sifilide contratta, che spesso portava a crisi di follia. L’alcolismo peggiorò la sua salute e dal 1897 soffrì di mania, depressione e nevrosi, nonché attacchi di paralisi alle gambe e su un lato. Nel 1897 dovette essere prelevato dalle strade a causa di un’ubriachezza, e poco dopo in delirio tremens venne a sparare ai muri di casa sua credendo che fossero pieni di ragni. Tuttavia ha continuato a dipingere costantemente e rapidamente; ma fu ripreso ubriaco nel 1899 e ricoverato in un ospedale psichiatrico, dove fece una raccolta di dipinti sul circo. Lo lasciarono andare a casa di sua madre nei suoi possedimenti vicino a Bordeaux e il 9 settembre 1901 morì costretto a letto.

Nel 1922 sua madre e il suo mercante aprirono il Museo Toulouse-Lautrec nel Palacio de la Berbie , Albi, molto visitato e riconosciuto per la sua vasta collezione.