Uno studio clinico supportato dal NIDA, lo studio Maternal Opioid Treatment: Human Experimental Research (MADHER), ha scoperto che la buprenorfina è un’alternativa sicura ed efficace al metadone per il trattamento della dipendenza da oppioidi durante la gravidanza. Le donne che hanno ricevuto entrambi i farmaci hanno sperimentato tassi simili di complicanze della gravidanza e hanno dato alla luce bambini comparabili sugli indicatori chiave della salute e dello sviluppo neonatale. Inoltre, i bambini nati da donne che hanno ricevuto buprenorfina hanno avuto sintomi più lievi di astinenza neonatale da oppioidi rispetto a quelli nati da donne che hanno ricevuto metadone.

Il metadone e la terapia di mantenimento con buprenorfina sono entrambi ampiamente utilizzati per aiutare le persone con dipendenza da oppioidi a raggiungere e sostenere l’astinenza. Il metadone è stato lo standard di cura negli ultimi 40 anni per le donne incinte dipendenti da oppiacei. Tuttavia, sta crescendo l’interesse per il possibile utilizzo della buprenorfina, un farmaco approvato più di recente, come un’altra opzione per il trattamento della dipendenza da oppioidi durante la gravidanza.

“I nostri risultati suggeriscono che il trattamento con buprenorfina durante la gravidanza presenta alcuni vantaggi per neonati rispetto al metadone ed è ugualmente sicuro “, afferma la dott.ssa Hendrée Jones, che ha condotto lo studio multicentrico mentre si trovava alla Johns Hopkins University School of Medicine e ora è alla RTI International.

A Rigorous Trial Design

La terapia di mantenimento con metadone (MMT) aumenta le possibilità per una donna dipendente da oppiacei di avere una gravidanza senza problemi e un bambino sano. Rispetto al continuo abuso di oppioidi, la MMT riduce il rischio di sviluppare malattie infettive, tra cui epatite e HIV; di sperimentare complicazioni della gravidanza, inclusi aborti spontanei e aborti spontanei; e di avere un bambino con problemi tra cui basso peso alla nascita e problemi neurocomportamentali.

Insieme a questi benefici, la MMT può anche p può provocare un grave effetto negativo. Come la maggior parte dei farmaci, il metadone entra nella circolazione fetale attraverso la placenta. Il feto diventa dipendente dal farmaco durante la gestazione e in genere sperimenta l’astinenza quando si separa dalla circolazione placentare alla nascita. I sintomi di astinenza, noti come sindrome da astinenza neonatale (NAS) comprendono ipersensibilità e iperirritabilità, tremori, vomito, difficoltà respiratorie, sonno povero e febbri di basso grado. I neonati con NAS spesso richiedono il ricovero in ospedale e il trattamento, durante il quale ricevono farmaci (spesso morfina) in dosi decrescenti per alleviare i loro sintomi mentre i loro corpi si adattano a diventare liberi da oppioidi.

I ricercatori di MADRE hanno ipotizzato che il mantenimento con buprenorfina potrebbe produrre i vantaggi del metadone per le donne incinte con meno sofferenza neonatale. La buprenorfina, come il metadone, riduce il desiderio di oppioidi e allevia i sintomi di astinenza senza i rischi per la sicurezza e la salute legati all’acquisizione e all’abuso di droghe. Il dosaggio terapeutico con buprenorfina, come con metadone, evita le fluttuazioni estreme nelle concentrazioni ematiche di oppioidi che si verificano nell’abuso di oppioidi e pone stress fisiologico sia sulla madre che sul feto. Tuttavia, a differenza del metadone, la buprenorfina è un oppioide parziale piuttosto che totale e quindi potrebbe causare una dipendenza fetale meno grave da oppioidi rispetto alla terapia con metadone.

Lo studio MOTHER ha reclutato donne che cercavano un trattamento per la dipendenza da oppioidi in sei centri di trattamento in negli Stati Uniti e uno in Austria. Tutte le donne erano incinte da 6 a 30 settimane. Il team di ricerca ha iniziato il trattamento con la morfina per ogni donna, ha stabilizzato la sua dose e poi ha seguito la somministrazione quotidiana della terapia con buprenorfina o MMT per il resto della gravidanza. Durante lo studio, il team ha aumentato il dosaggio dei farmaci di ciascuna donna secondo necessità per alleviare i sintomi di astinenza.

Lo studio ha incorporato caratteristiche di progettazione per garantire che i suoi risultati fossero validi. Tra le più importanti c’erano le misure adottate per prevenire pregiudizi che potrebbero sorgere se il personale e i partecipanti sapessero quale farmaco stava assumendo una donna.

Per trattare i partecipanti senza sapere quale farmaco stava ricevendo ciascuna donna, i medici dello studio hanno scritto tutto prescrizioni in coppia, una per ogni farmaco, in dosaggi equivalenti. I farmacisti dello studio hanno abbinato il nome e il numero ID della paziente al suo gruppo di farmaci e hanno compilato solo la prescrizione del farmaco che stava assumendo.

Ogni giorno, i partecipanti hanno sciolto sette compresse sotto la lingua e poi ingoiato uno sciroppo. Se una donna faceva parte del gruppo buprenorfina, una o più delle sue compresse contenevano quel farmaco, a seconda del dosaggio prescritto, mentre il resto delle compresse e dello sciroppo erano placebo. Se una donna era nel gruppo del metadone, lo sciroppo conteneva quel farmaco nel dosaggio prescritto e le compresse erano tutte placebo. In questo modo, il complemento di farmaci di ogni donna sembrava identico a quello di ogni altra partecipante.Le compresse e lo sciroppo di placebo sono stati realizzati per avere l’aspetto, il gusto e l’odore dei farmaci attivi.

Buono per le madri, migliore per i neonati

Delle 175 donne che hanno iniziato un farmaco in studio, 131 continuarono fino al parto. Coloro che hanno ricevuto MMT e quelli a cui è stata somministrata buprenorfina hanno sperimentato andamenti e risultati di gravidanza simili. I due gruppi di donne non differivano in modo significativo per aumento di peso materno, screening farmacologico positivo alla nascita, percentuale di presentazioni fetali anormali o necessità di taglio cesareo, necessità di analgesia durante il parto o gravi complicazioni mediche al parto.

Come avevano ipotizzato i ricercatori di MADRE, i bambini le cui madri erano state trattate con buprenorfina presentavano una NAS più lieve rispetto ai bambini esposti al metadone (vedi grafico). Mentre la maggior parte dei bambini in entrambi i gruppi necessitava di morfina per controllare la NAS, il gruppo buprenorfina, in media, ne aveva bisogno solo dell’11%, ha terminato la sua riduzione in meno della metà del tempo ed è rimasto in ospedale all’incirca la metà del tempo dei bambini esposti a metadone.

Presso la sede dell’Università di medicina del Dr. Gabriele Fischer in Austria, tre donne sono rimaste incinte per la seconda volta durante il periodo in cui la MADRE stava arruolando i partecipanti. Questo sviluppo ha permesso ai ricercatori di confrontare la sicurezza relativa e l’efficacia dei due farmaci nelle singole donne e tra i gruppi. Durante la sua seconda gravidanza, ciascuna delle tre donne ha preso il farmaco alternativo a quello che aveva preso nella sua prima gravidanza. In ogni caso, il bambino nato dopo il trattamento con buprenorfina ha mostrato sintomi di NAS più lievi rispetto a quello nato dopo il trattamento con metadone. Questo risultato suggerisce che le differenze negli effetti dei due farmaci, piuttosto che le differenze individuali delle donne nella fisiologia, sono alla base dei risultati del gruppo.

“La buprenorfina può essere una buona opzione per le donne incinte, in particolare quelle che non conoscono trattamento o che rimangono incinte durante l’assunzione di questo farmaco “, afferma il dott. Jones.” Se una paziente è in mantenimento con metadone e stabile, tuttavia, dovrebbe continuare a prendere metadone. “

Domande successive

I ricercatori di MADRE hanno osservato che sebbene le donne nei loro gruppi buprenorfina e metadone abbiano beneficiato allo stesso modo del trattamento, il tasso di abbandono era più alto nel gruppo buprenorfina (33 contro 18 percento). Questa differenza non era statisticamente significativa. I ricercatori ipotizzano che se è significativo, potrebbe essere dovuto a fattori diversi dalle diverse risposte ai due farmaci. Essi ipotizzano che i protocolli sperimentali di trattamento possano aver spostato i pazienti dalla morfina alla buprenorfina troppo rapidamente, causando disagio, o che la buprenorfina potrebbe essere stata più facile da interrompere rispetto al metadone quando le donne hanno deciso di diventare astinenti.

Lo studio MOTHER lo ha fatto. non includere le donne con alcuni disturbi da uso di sostanze che sono comunemente in comorbidità con l’abuso di oppioidi. “Studi futuri dovrebbero confrontare la sindrome da astinenza neonatale, gli esiti del parto e gli esiti materni di questi due farmaci per le donne incinte che abusano anche di alcol e benzodiazepine”, afferma il dott. Jones.

“Il campo necessita anche di dati sul neonato risultati quando le donne in gravidanza sono trattate con buprenorfina combinata con naloxone, l’attuale forma di prima linea di terapia con buprenorfina per la dipendenza da oppioidi “, osserva il dottor Jones. Lo studio MOTHER ha somministrato buprenorfina senza naloxone per evitare di esporre il feto a un secondo farmaco con potenziali effetti avversi.

“Le sfide della ricerca rimanenti dopo questo brillante studio sono determinare i fattori che hanno determinato i tassi di abbandono differenziale tra i due farmaci “, afferma la dott.ssa Loretta P. Finnegan, che ha svolto un lavoro pionieristico nella valutazione e nel trattamento della NAS.” Inoltre, i ricercatori devono condurre ricerche di follow-up su questi bambini per determinare il significato a lungo termine delle differenze nel ritiro del neonato sintomi.” Il dottor Finnegan, ora presidente di Finnegan Consulting, era in precedenza il consulente medico del direttore dell’Office of Research on Women’s Health presso il National Institutes of Health.

“La sindrome da astinenza neonatale è un’esperienza terribile per i bambini , e c’è un grande bisogno di migliorare la cura per questa condizione “, afferma il dottor Jamie Biswas della divisione di farmacoterapie e conseguenze mediche dell’abuso di droghe del NIDA”. Lo studio di Jones è un eccellente contributo a quest’area della ricerca clinica e i risultati robusti dovrebbero fornire più opzioni di trattamento per una sindrome che colpisce migliaia di bambini ogni anno. “

Fonti:

Unger, A., et al. Studi controllati randomizzati in gravidanza: aspetti scientifici ed etici. Esposizione a diversi farmaci oppioidi durante la gravidanza in un confronto intra-individuale. Addiction 106 (7): 1355–1362, 2011. Testo completo

Jones, H.E., et al. Sindrome da astinenza neonatale dopo esposizione a metadone o buprenorfina. New England Journal of Medicine 363 (24): 2320-2331, 2010.Testo completo