FARMACOLOGIA CLINICA

Il coinvolgimento del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) nell’aterogenesi è stato ben documentato in studi clinici e patologici, così come in molti esperimenti su animali. Studi epidemiologici e clinici hanno stabilito che il colesterolo LDL alto e il colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDLC) sono entrambi associati alla malattia coronarica. Tuttavia, il rischio di sviluppare una malattia coronarica è continuo e classificato nell’intervallo dei livelli di colesterolo e molti eventi coronarici si verificano in pazienti con colesterolo totale (C-totale) e C-LDL all’estremità inferiore di questo intervallo.

È stato dimostrato che MEVACOR riduce le concentrazioni di LDL-C sia normali che elevate. LDL è formato da lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) ed è catabolizzato prevalentemente dal recettore LDL ad alta affinità. Il meccanismo dell’effetto di riduzione delle LDL di MEVACOR può comportare sia la riduzione della concentrazione di VLDL-C, sia l’induzione del recettore LDL, con conseguente riduzione della produzione e / o aumento del catabolismo di LDL-C. Anche l’apolipoproteina B diminuisce notevolmente durante il trattamento con MEVACOR. Poiché ogni particella LDL contiene una molecola di apolipoproteina B, e poiché poca apolipoproteina B si trova in altre lipoproteine, ciò suggerisce fortemente che MEVACOR non si limita a causare la perdita di colesterolo da LDL, ma riduce anche la concentrazione di particelle LDL circolanti. Inoltre, MEVACOR può produrre aumenti di grandezza variabile in HDL-C e riduce modestamente VLDL-C e trigliceridi plasmatici (TG) (vedere Tabelle II-IV in Studi clinici). Gli effetti di MEVACOR su LP (a), fibrinogeno e alcuni altri marcatori di rischio biochimico indipendenti per la cardiopatia coronarica sono sconosciuti.

MEVACOR è un inibitore specifico dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che catalizza la conversione di HMG- CoA per mevalonate. La conversione di HMG-CoA in mevalonato è un primo passo nella via biosintetica del colesterolo.

Farmacocinetica

La lovastatina è un lattone che viene prontamente idrolizzato invivo al corrispondente α-idrossiacido, un forte inibitore della HMG-CoAreduttasi. L’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi è la base per un test negli studi di farmacocinetica dei metaboliti α-idrossiacidi (inibitori attivi) e, dopo l’idrolisi di base, degli inibitori attivi più latenti (inibitori totali) nel plasma dopo somministrazione di lovastatina.

Dopo una dose orale di lovastatina marcata con 14C nell’uomo, il 10% della dose è stata escreta nelle urine e l’83% nelle feci. Quest’ultimo rappresenta gli equivalenti dei farmaci assorbiti escreti nella bile, così come qualsiasi farmaco non assorbito.Le concentrazioni plasmatiche della radioattività totale (lovastatina più i metaboliti 14C) hanno raggiunto il picco a 2 ore e sono diminuite rapidamente a circa il 10% del picco entro 24 ore dalla somministrazione. L’assorbimento di lovastatina, stimato rispetto a una dose di riferimento per via endovenosa, in ciascuna delle quattro specie animali testate, era in media circa il 30% di una dose orale. Studi su animali, dopo somministrazione orale, la lovastatina ha mostrato un’elevata selettività per il fegato, dove ha raggiunto concentrazioni sostanzialmente più elevate rispetto ai problemi non target. La lovastatina viene sottoposta a un’estesa estrazione di primo passaggio nel fegato, il suo sito d’azione primario, con successiva escrezione di farmaci equivalenti in thebile. Come conseguenza dell’estesa estrazione epatica di lovastatina, la disponibilità del farmaco nella circolazione generale è bassa e variabile. In uno studio a dose singola su quattro pazienti ipercolesterolemici, è stato stimato che meno del 5% di una dose orale di lovastatina raggiunge la circolazione generale come inibitori attivi. Dopo la somministrazione di lovastatina compresse, il coefficiente di variazione, basato sulla variabilità tra soggetti, è stato di circa il 40% per l’area sotto la curva (AUC) dell’attività inibitoria totale nella circolazione generale.

Sia lovastatina che il suo α-idrossiacido il metabolita è fortemente legato (> 95%) alle proteine plasmatiche umane. Studi sugli animali hanno dimostrato che la lovastatina attraversa le barriere emato-encefaliche e placentari.

I principali metaboliti attivi presenti nel plasma umano sono l’α-idrossiacido della lovastatina, il suo 6 “-idrossidirivato e due metaboliti aggiuntivi. Concentrazioni plasmatiche di picco di Sia gli inibitori attivi che quelli totali sono stati raggiunti entro 2-4 ore dalla somministrazione della dose. Sebbene l’intervallo della dose terapeutica raccomandata sia compreso tra 10 e 80 mg / die, la linearità dell’attività inibitoria nella circolazione generale è stata stabilita da uno studio a dose singola utilizzando dosi di compresse di lovastatina da 60 a come fino a 120 mg. Con un regime di dosaggio una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche di inibizione totale durante un intervallo di somministrazione hanno raggiunto uno stato stazionario tra il secondo e il terzo giorno di terapia ed erano circa 1,5 volte quelle dopo una singola dose. Quandolovastatina è stata somministrata a digiuno , le concentrazioni plasmatiche di inibitori totali erano in media circa due terzi di quelle riscontrate quando lovastatina è stata somministrata immediatamente dopo un pasto di prova standard.

In uno studio su pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 10-30 ml / min), le concentrazioni plasmatiche dei totalinibitori dopo una singola dose di lovastatina erano circa due volte superiori a quelle nei volontari sani.

In uno studio su 16 pazienti anziani di età compresa tra 70 e 78 anni che hanno ricevuto MEVACOR 80 mg / die, il livello plasmatico medio dell’attività inibitoria dell’HMG-CoAreduttasi è aumentato di circa il 45% rispetto a 18 pazienti di età compresa tra 18 e 30 anni di età (vedere PRECAUZIONI, Uso geriatrico).

Sebbene il meccanismo non sia completamente compreso, è stato dimostrato che la ciclosporina aumenta l’AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L’aumento dell’AUC per lovastatina e lovastatina acida è presumibilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4.

Il rischio di miopatia è aumentato da livelli elevati di attività inibitoria dell’HMG-CoA reduttasi nel plasma. Forti inibitori del CYP3A4 possono aumentare i livelli plasmatici dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi e aumentare il rischio di miopatia (vedere AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi e PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI).

La lovastatina è un substrato per l’isoforma 3A4 del citocromo P450. (CYP3A4) (vedere PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI). Il succo di pompelmo contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci metabolizzati dal CYP3A4. In uno studio1, 10 soggetti hanno consumato 200 ml di succo di pompelmo a doppia concentrazione (una lattina di concentrato di congelamento diluito con una anziché 3 lattine di acqua) tre volte al giorno per 2 giorni e altri 200 ml di succo di pompelmo a doppia concentrazione insieme per 30 e 90 minuti dopo una singola dose di 80 mg di lovastatina il terzo giorno. Questo regime di succo di pompelmo ha determinato un aumento medio della concentrazione sierica di lovastatina e del suo metabolita α-idrossiacido (misurato dall’area sotto la curva concentrazione-tempo) di 15 volte e 5 volte, rispettivamente.In un secondo studio, 15 i soggetti hanno consumato un bicchiere da 8 once di succo di pompelmo monodose (una lattina di concentrato congelato diluito con 3 lattine di acqua) a colazione per 3 giorni consecutivi e una singola dose di 40 mg di lovastatina la sera del terzo giorno. Questo regime di succo di pompelmo ha determinato un aumento della concentrazione plasmatica (misurata dall’area sotto la curva concentrazione-tempo) dell’attività inibitoria dell’HMG-CoA reduttasi attiva e totale di 1,34 volte e 1,36 volte, rispettivamente, e di lovastatina e suoi Metabolita α-idrossiacido rispettivamente di 1,94 volte e 1,57 volte. L’effetto delle quantità di succo di pompelmo tra quelle utilizzate in questi due studi sulla farmacocinetica della lovastatina non è stato studiato.

TABELLA I: L’effetto di altri farmaci sull’esposizione a lovastatina quando entrambi sono stati somministrati contemporaneamente

Studi clinici su adulti

MEVACOR ha dimostrato di essere altamente efficace nel ridurre il C-C e il C-LDL totali nelle forme eterozigoti familiari e non familiari di ipercolesterolemia primaria e nell’iperlipidemia mista. Una risposta marcata è stata osservata entro 2 settimane e la risposta terapeutica massima si è verificata entro 4-6 settimane. La risposta è stata mantenuta durante la continuazione della terapia. Le singole dosi giornaliere somministrate la sera erano più efficaci della stessa dose somministrata al mattino, forse perché il colesterolo è sintetizzato principalmente di notte.

In studi multicentrici, in doppio cieco su pazienti con ipercolesterolemia familiare o non familiare, MEVACOR , somministrato in dosi che variano da 10 mg qpm a 40 mg b.i.d., è stato confrontato con il placebo. MEVACOR ha ridotto in modo consistente e significativo il C totale plasmatico, C-LDL, C-totale / HDL-Cratio e il rapporto LDLC / C-HDL. Inoltre, MEVACOR ha prodotto aumenti di entità variabile in HDL-C e diminuito modestamente VLDL-C e TG plasmatici (vedere le Tabelle da II a IV per i risultati della risposta alla dose). I risultati di uno studio su pazienti con ipercolesterolemia primaria sono presentati nella Tabella II.

TABELLA II: MEVACOR vs Placebo (variazione percentuale media dal basale dopo 6 settimane)

MEVACOR era rispetto alla colestiramina in uno studio parallelo aperto randomizzato. Lo studio è stato condotto su pazienti con ipercolesterolemia ad alto rischio di infarto miocardico. I risultati di riepilogo sono presentati nella Tabella III.

TABELLA III: MEVACOR vs. colestiramina (variazione percentuale rispetto al basale dopo 12 settimane)

MEVACOR è stato studiato in studi controllati in pazienti ipercolesterolemici con ben- diabete mellito non insulino dipendente controllato con funzionalità renale normale. L’effetto di MEVACOR su lipidi e lipoproteine e il profilo di sicurezza di MEVACOR sono stati simili a quelli dimostrati in studi non diabetici. MEVACOR non ha avuto effetti clinicamente importanti sul controllo glicemico o sul fabbisogno di dose di ipoglicemizzanti orali.

Expanded Clinical Valutazione dello studio sulla lovastatina (EXCEL)

TABELLA IV: MEVACOR vs. placebo (variazione percentuale rispetto al basale – valori medi tra le settimane 12 e 48)

Aterosclerosi coronarica dell’Aeronautica Militare / Texas Prevention Study (AFCAPS / TexCAPS)

L’Air Force / Texas Coronary Atherosclerosis PreventionStudy (AFCAPS / TexCAPS), uno studio di prevenzione primaria in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, ha dimostrato che il trattamento con MEVACOR ha ridotto il tasso di eventi coronarici acuti maggiori (endpoint composito di infarto miocardico, angina instabile e morte cardiaca improvvisa) rispetto al placebo durante un follow-up di 5,1 anni. I partecipanti erano uomini di mezza età e anziani (età 45-73) e donne (età 55-73) senza malattia cardiovascolare sintomatica con C totale e C-LDL da medi a moderatamente elevati, C-HDL inferiore alla media, e che erano ad alto rischio basato su C-totale / C-HDL elevati. Oltre all’età, il 63% dei partecipanti presentava almeno un altro fattore di rischio (HDL-C basale < 35 mg / dL, ipertensione, storia familiare, fumo e diabete).

AFCAPS / TexCAPS ha arruolato 6.605 partecipanti (5.608 uomini, 997 donne) sulla base dei seguenti criteri di immissione dei lipidi: intervallo di C totale di 180-264 mg / dL, intervallo di C-LDL di 130-190 mg / dL, HDL -C di ≤ 45 mg / dL per gli uomini e ≤ 47 mg / dL per le donne e TG di ≤ 400 mg / dL. I partecipanti sono stati trattati con cure standard, inclusa la dieta, e MEVACOR 20-40 mg al giorno (n = 3.304) o placebo (n = 3.301). Circa il 50% dei partecipanti trattati con MEVACOR è stato titolato a 40 mg al giorno quando il loro LDL-C è rimasto > 110 mg / dL alla dose iniziale di 20 mg.

MEVACOR ha ridotto il rischio di un primo evento coronarico acuto maggiore, l’endpoint primario di efficacia, del 37% (MEVACOR 3,5%, placebo 5,5%; p < 0,001; Figura 1). Un primo evento coronarico maggiore acuto è stato definito come infarto miocardico (54 partecipanti al MEVACOR, 94 al placebo) o instabilità (54 contro 80) o morte cardiaca improvvisa (8 contro 9).Inoltre, tra questi endpoint secondari, MEVACOR ha ridotto il rischio di angina instabile del 32% (1,8 vs 2,6%; p = 0,023), di infarto miocardico del 40% (1,7 vs 2,9%; p = 0,002) e di procedure di rivascolarizzazione (p. es., bypass coronarico o angioplastica coronarica transluminale percutanea) del 33% (3,2 vs 4,8%; p = 0,001). Le tendenze nella riduzione del rischio associate al trattamento con MEVACOR erano coerenti tra uomini e donne, fumatori e non fumatori, ipertesi e non ipertesi e partecipanti anziani e giovani. I partecipanti con ≥ 2 fattori di rischio hanno avuto riduzioni del rischio (RR) in entrambi gli eventi coronarici maggiori (RR 43%) e procedure di rivascolarizzazione coronarica (RR37%). Poiché c’erano troppo pochi eventi tra i partecipanti con età come il loro unico fattore di rischio in questo studio, l’effetto di MEVACOR sui risultati non poteva essere adeguatamente valutato in questo sottogruppo.

Figura 1: eventi coronarici acuti maggiori (endpoint primario)

Aterosclerosi

Nel Canadian Coronary Atherosclerosis InterventionTrial (CCAIT), l’effetto della terapia con lovastatina sull’aterosclerosi coronarica è stato valutato mediante angiografia coronarica in pazienti iperlipidemici. Nello studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato, i pazienti sono stati trattati con misure convenzionali (di solito dieta e 325 mg di aspirina a giorni alterni) e lovastatina 20-80 mg al giorno o placebo. Gli angiogrammi sono stati valutati al basale ea due anni mediante angiografia coronarica quantitativa computerizzata (QCA). La lovastatina ha rallentato in modo significativo la progressione delle lesioni come misurato dalla variazione media per paziente del diametro minimo del lume (l’endpoint primario) e della stenosi del diametro percentuale, e ha ridotto le proporzioni di pazienti classificati con progressione della malattia (33% contro 50%) e con nuove lesioni ( 16% contro 32%).

In uno studio simile, il MonitoredAtherosclerosis Regression Study (MARS), i pazienti sono stati trattati con dieta e lovastatina 80 mg al giorno o placebo. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa tra lovastatina e placebo per l’endpoint primario (variazione media per paziente nella stenosi del diametro percentuale di tutte le lesioni) o per gli endpoint QCA più secondari. Un endpoint secondario era anche la valutazione visiva da parte di angiografi che formavano un’opinione consensuale sul cambiamento angiografico complessivo (Global Change Score). A questo punto finale, si è verificato un significativo rallentamento della malattia, con regressione nel 23% dei pazienti trattati con lovastatina rispetto all’11% dei pazienti trattati con placebo.

Nello studio sul trattamento dell’aterosclerosi familiare (FATS), lovastatina o niacina in combinazione con un sequestrante degli acidi biliari per 2,5 anni in soggetti iperlipidemici ha ridotto significativamente la frequenza di progressione e aumentato la frequenza di regressione delle lesioni aterosclerotiche coronariche da parte della QCA rispetto alla dieta e, in alcuni casi, alla resina a basso dosaggio.

L’effetto di lovastatina sulla progressione dell’aterosclerosi nelle arterie coronarie è stata confermata da risultati simili in un altro sistema vascolare. Nello studio di progressione dell’arteria carotide asintomatica (ACAPS), l’effetto della terapia con lovastatina sull’aterosclerosi carotidea è stato valutato mediante ecografia B-mode in pazienti iperlipidemici con lesioni precarotidee senza malattia coronarica nota al basale. In questo studio clinico controllato in doppio cieco, 919 pazienti sono stati randomizzati in un disegno fattoriale 2 x2 a placebo, lovastatina 10-40 mg al giorno e / o warfarin. Sono stati utilizzati ultrasonogrammi delle pareti carotidee per determinare il cambiamento del paziente dal basale a tre anni nello spessore intimo-mediale massimo medio (IMT) di 12 segmenti misurati. C’è stata una significativa regressione delle carotidlesioni nei pazienti che ricevevano lovastatina da sola rispetto a quelli che ricevevano solo placebo (p = 0,001). Il valore predittivo dei cambiamenti nell’IMT per l’ictus non è stato ancora stabilito. Nel gruppo lovastatina è stata osservata una significativa riduzione del numero di pazienti con eventi cardiovascolari maggiori rispetto al gruppo placebo (5 vs 14) e una significativa riduzione della mortalità per tutte le cause (1 vs 8).

Occhio

C’era un’alta prevalenza di patologie lenticolari al basale nella popolazione di pazienti inclusa nei primi studi clinici con lovoastatina. Durante questi studi è stata osservata la comparsa di nuove opacità in entrambi i gruppi lovastatina e placebo. Non è stato riscontrato alcun cambiamento clinicamente significativo nell’acuità visiva nei pazienti che avevano riportato nuove opacità né alcun paziente, compresi quelli con opacità osservate al basale, ha interrotto la terapia a causa di una diminuzione dell’acuità visiva.

Uno studio di tre anni, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti ipercolesterolemici per valutare l’effetto della lovastatina sulla lente umana ha dimostrato che non c’erano differenze clinicamente o statisticamente significative tra i gruppi lovastatina e placebo nell’incidenza, tipo o progressione delle opacità lenticolari. Non ci sono dati clinici controllati che valutino le lenti disponibili per il trattamento oltre i tre anni.

Studi clinici in pazienti adolescenti

Efficacia della lovastatina in ragazzi adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, 132 ragazzi di età 10-17 anni (età media 12,7 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (heFH) sono stati randomizzati a lovastatina (n = 67) o placebo (n = 65) per 48 settimane . L’inclusione nello studio richiedeva un livello di C-LDL al basale compreso tra 189 e 500 mg / dL e almeno un genitore con un livello di C-LDL > 189 mg / dL. Il valore della C era 253,1 mg / dL (intervallo: 171-379 mg / dL) nel gruppo MEVACOR rispetto a 248,2 mg / dL (intervallo: 158,5-413,5 mg / dL) nel gruppo placebo. Il dosaggio di lovastatina (una volta al giorno alla sera) era di 10 mg per le prime 8 settimane, 20 mg per le seconde 8 settimane e successivamente di 40 mg.

MEVACOR ha ridotto significativamente i livelli plasmatici di C-totale, LDL -C e apolipoproteina B (vedere Tabella V).

TABELLA V: Effetti ipolipemizzanti della lovastatina in ragazzi adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (variazione percentuale media dal basale alla settimana 48 nella popolazione Intention-to-Treat)

Efficacia della lovastatina nelle ragazze post-menarchiche con ipercolesterolemia familiare eterozigote

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, 54 ragazze di età compresa tra 10 e 17 anni che erano almeno 1 anno dopo il menarca con heFH è stato randomizzato a lovastatina (n = 35) o placebo (n = 19) per 24 settimane. L’inclusione nello studio richiedeva un livello basale di C-LDL di 160-400 mg / dL e una storia genitoriale di ipercolesterolemia familiare. Il valore medio basale di colesterolo LDL era 218,3 mg / dL (intervallo: 136,3-363,7 mg / dL) nel gruppo MEVACOR rispetto a 198,8 mg / dL (intervallo: 151,1-283,1 mg / dL) nel gruppo placebo. Il dosaggio di lovastatina (una volta al giorno alla sera) era di 20 mg per le prime 4 settimane e di 40 mg in seguito.

MEVACOR ha ridotto significativamente i livelli plasmatici di C-totale, C-LDL e apolipoproteina B (vedere Tabella VI).

TABELLA VI: Effetti ipolipemizzanti della lovastatina in ragazze post-menarcali con ipercolesterolemia familiare eterozigote (variazione percentuale media dal basale alla settimana 24 nella popolazione Intention-to-Treat)

La sicurezza e l’efficacia di dosi superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate nei bambini. L’efficacia a lungo termine della terapia con lovastatina nell’infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta non è stata stabilita.