In questo numero di Malattie infettive cliniche, un importante articolo esamina la risposta sierologica al trattamento della neurosifilide. Marra et al. mostrano che la normalizzazione dei risultati del test sierico degli anticorpi per la cardiolipina (rapid plasma reagin) è un forte indicatore di successo dopo il trattamento della neurosifilide. La maggior parte dei loro pazienti aveva un’infezione da HIV, ma è probabile che i loro risultati si applichino anche a persone non infette da HIV.

Questo articolo fornisce un grande aiuto pratico ai medici che curano i pazienti per malattie a trasmissione sessuale. L’esecuzione di una puntura lombare in ambito clinico è logisticamente difficile e, inoltre, i pazienti spesso la rifiutano. Pertanto, è rassicurante apprendere che la normalizzazione del titolo sierico di RPR è altamente predittiva di una buona risposta alla terapia, anche se è meno probabile che questo risultato si applichi a pazienti affetti da AIDS non trattati.

Una piena comprensione dell’articolo di Marra et al. richiede un’ulteriore discussione di 2 questioni importanti: una relativa alla diagnosi di neurosifilide e l’altra al trattamento. Nell’era della prepenicillina, la neurosifilide veniva diagnosticata clinicamente; la diagnosi è stata supportata dai risultati dei test sierologici positivi per la sifilide e dalla rilevazione nel liquido cerebrospinale di anticorpi anti cardiolipina (inizialmente dalla reazione di Wassermann, poi da Hahn e da altre modificazioni più sensibili, e infine dal test di laboratorio di ricerca sulle malattie veneree). Se il risultato del test CSF VDRL era negativo, l’aumento della conta leucocitaria o della concentrazione di proteine nel CSF ha fornito supporto di laboratorio; tranne nelle forme di neurosifilide che sono ora rare, questo era decisamente raro. La neurosifilide asintomatica è stata diagnosticata sulla base dei risultati del test CSF VDRL, sebbene in un caso occasionale, altre anomalie del CSF, oltre a un titolo RPR sierico elevato, avrebbero potuto essere considerate diagnostiche. Simpy ha affermato che una diagnosi di neurosifilide o l’esclusione di questa diagnosi dipendeva in gran parte dal risultato del test CSF VDRL.

Nel 1972, Hooshmand et al. hanno riportato una serie di casi in cui hanno diagnosticato neurosifilide sulla base di (1) reperti neurologici suggestivi, oltre a un risultato positivo del test di assorbimento degli anticorpi treponemici fluorescenti sierici (questo test altamente sensibile, ora sostituito dal test di microemoagglutinazione equivalente al Treponema pallidum , rileva gli anticorpi contro le proteine della parete cellulare esterna di T. pallidum e, una volta che il risultato è positivo, rimane tale per tutta la vita) o (2) un risultato positivo del test di assorbimento degli anticorpi treponemici fluorescenti del CSF oltre ad altre anomalie del CSF o anomalie neurologiche per quali altre cause erano state escluse. Solo il 57% dei pazienti nello studio di Hooshmand et al. ha avuto un risultato positivo del test CSF VDRL. Questo articolo è spesso citato per supportare l’idea che un test VDRL del CSF reattivo non è una caratteristica normale della neurosifilide.

Tuttavia, il test MHA-TP di campioni di CSF non è accettato come strumento diagnostico, perché lo è eccessivamente sensibile; la diffusione passiva di proteine plasmatiche con MHA-TP sierico positivo produce un risultato positivo anche quando la neurosifilide non è presente. Alcune autorità europee utilizzano il dosaggio CSF MHA-TP, ma riportano il risultato dopo aver calcolato i rapporti tra CSF e concentrazione di proteine sieriche e il titolo CSF e MHA-TP sierico per determinare se il suo rilevamento riflette la diffusione passiva dal plasma o la sintesi locale di anticorpi in il sistema nervoso centrale. Hooshmand et al. ha dichiarato che il 100% dei loro pazienti aveva risultati positivi al test di assorbimento degli anticorpi treponemici fluorescenti nel CSF, come per assicurare al lettore la correttezza delle loro diagnosi. In effetti, questa non è mai stata una base valida per la diagnosi di neurosifilide, e continua a stupirmi che questo articolo sia mai stato pubblicato in quella forma. Se gli autori hanno diagnosticato eccessivamente la neurosifilide, cosa che credo abbiano fatto sicuramente, la percentuale reale di pazienti con risultati VDRL CSF negativi dovrebbe essere molto più bassa.

Ci sono altri motivi per sospettare delle conclusioni di Hooshmand et al. . . Ad esempio, affermano che il 25% dei loro pazienti si è presentato con un attacco. Trattati classici sulla sifilide, nessuno dei quali è citato da Hooshmand et al. , affermano che, ad eccezione della paresi avanzata o di alcune forme particolarmente rare di meningite sifilitica, le convulsioni sono rare nella neurosifilide (non ricordo di aver visto convulsioni in un adulto attribuibili alla neurosifilide). In sintesi, nella vasta letteratura che ha preceduto l’era dell’HIV, il consenso era che i risultati del test CSF VDRL erano positivi nella grande maggioranza dei casi di neurosifilide e risultati negativi del test CSF VDRL, tranne nel caso di alcune forme attualmente rare di neurosifilide , generalmente si opponeva alla diagnosi.

Poco prima del riconoscimento dell’AIDS, sono stati segnalati numerosi casi di meningite sifilitica acuta in giovani adulti, molti dei quali avevano recentemente ricevuto un trattamento con penicillina benzatina. Ehrlich aveva descritto “neurorecurrence”, in cui la neurosifilide appariva nei giovani adulti, spesso entro un anno dopo aver ricevuto una terapia inadeguata (citato in). Merritt et al. Collocavano circa il 5% di tutti i casi di neurosifilide in questa categoria. I miei colleghi ed io abbiamo ipotizzato che un trattamento inadeguato in un ospite immunologicamente normale era analogo a un trattamento adeguato in un ospite fortemente immunosoppresso. In retrospettiva, era probabile che questi pazienti fossero stati infettati dall’HIV prima che l’infezione da HIV o l’AIDS fosse riconosciuta.

Infezione da HIV è probabile che i pazienti con neurosifilide precoce si presentino con il coinvolgimento di ⩾1 nervo cranico, senza altre manifestazioni, ed è più probabile che questa forma di sifilide sia associata a un test VDRL CSF non reattivo. Solo circa tre quarti dei pazienti segnalati fino al 1990 , compresi molti che avevano solo anomalie dei nervi cranici, avevano test VDRL CSF reattivo e tutti i pazienti in un piccolo studio che coinvolgeva individui con neurosiposi asintomatica hilis che è stato eseguito da Dowell et al. aveva anche test reattivi VRDL CSF. Tuttavia, resto preoccupato per la diagnosi eccessiva di neurosifilide nelle serie di casi in cui < il 60% di tutti i pazienti ha avuto un risultato positivo del VDRL del CSF. Se casi veri di neurosifilide fossero combinati con casi che non coinvolgevano malattie neurologiche, la normalizzazione delle misure sierologiche potrebbe non essere altrettanto affidabile nel contesto della neurosifilide provata.

Il secondo argomento che merita di essere discusso è il trattamento . Marra e colleghi affermano che “la benzatina penicillina G non è raccomandata per le persone con neurosifilide, perché produce concentrazioni di penicillina nel liquido cerebrospinale troppo basse per uccidere il T. pallidum”. Negli anni ’60, le raccomandazioni ufficiali per il trattamento del Centers for Disease Control and Prevention neurosifilide includeva 3 dosi intramuscolari di penicillina benzatina (2,4 milioni di U ciascuna) a intervalli settimanali. Queste o dosi simili prevenivano la progressione della malattia asintomatica e della malattia attiva eradicata, sebbene potesse verificarsi una continua evoluzione delle anomalie neurologiche a causa del danno al SNC.

Alla fine degli anni ’70 e per tutti gli anni ’80, grande attenzione è stata data agli studi che hanno rivelato che, durante la terapia con la penicillina benzatina, i livelli di farmaco erano generalmente non rilevabili nel CSF. Questo risultato era previsto, perché i livelli sierici non superano 0,1 μg / ml e i livelli di CSF sono solo una piccola percentuale dei livelli sierici. A causa di segnalazioni di neurosifilide che compaiono dopo tre Il trattamento con penicillina benzatina e l’incapacità di riconoscere che questo era un problema dell’ospite, piuttosto che un problema antibiotico, alcune autorità hanno concluso che solo grandi dosi di penicillina per via endovenosa potevano essere invocate per trattare la neurosifilide. L’ironia è che 2 settimane di trattamento con 24 milioni di unità al giorno di penicillina per via endovenosa non sono necessarie per curare la neurosifilide in assenza di infezione da HIV, ma potrebbero comunque non riuscire a farlo nei pazienti con infezione da HIV.

Che differenza fa tutto questo? Si consideri il caso ipotetico di un uomo anziano, ora un po ‘demente. La probabilità prima del test che abbia la neurosifilide è considerata bassa. Tuttavia, ha un test RPR siero reattivo (diluizione 1: 1), un risultato del test MHA-TP siero positivo e un risultato ELISA HIV negativo. Il solo invecchiamento può portare alla demenza e causare una reattività di basso livello del test RPR, e il risultato del test MHA-TP può essere il residuo residuo di ardore giovanile e / o indiscrezione.

Questo paziente può avere la neurosifilide? Ovviamente. È probabile che lo faccia? No. Ha bisogno di una puntura lombare? Anche se viene eseguita una puntura lombare e il campione di CSF è normale, coloro che ritengono che il risultato del test CSF VDRL sia positivo solo nella metà dei casi non avrà escluso la diagnosi di neurosifilide. Quale trattamento dovrebbe essere somministrato? Due settimane di penicillina per via endovenosa richiedono una terapia ospedaliera nel servizio medico. Sulla base di tutte le precedenti osservazioni, credo che tali pazienti possano essere trattati con 3 dosi di benzatina penicillina (2,4 milioni di U) ad intervalli settimanali e che probabilmente non sia necessario eseguire la puntura lombare. Ho cercato di mantenere questa posizione durante i miei due mandati nel comitato del Centro per il controllo e la prevenzione delle malattie per formulare raccomandazioni per la terapia delle malattie a trasmissione sessuale, ma sono stato decisamente superato dai miei colleghi.

Sorge un breve aneddoto un’ironia toccante. I miei colleghi ed io stavamo finendo un articolo su cui avevamo lavorato per quasi 2 anni; l’articolo riguardava le manifestazioni cliniche della neurosifilide in pazienti con AIDS. Volevamo che il grande esperto Dr. Rudolph Kampmeier leggesse l’articolo prima lo abbiamo presentato e, soprattutto per questo motivo, abbiamo continuato a lucidare e rifinire il manoscritto.Quando finalmente ho chiamato l’ufficio del Dr. Kampmeier per informarlo che stavo inviando l’articolo, la sua segretaria mi ha detto che non sarebbe stato in grado di leggerlo perché aveva appena avuto un ictus grave. letteratura senza la guida di chi l’ha scritta.

L’articolo di Marra et al. indica che una risposta sierologica, manifestata da una normalizzazione della reazione sierica RPR, è un predittore affidabile di una cura dopo il trattamento della neurosifilide Nonostante le mie riserve sul fatto che tutti i pazienti inclusi in quella serie avessero effettivamente neurosifilide, un numero sufficiente lo aveva sicuramente, e sono abbastanza fiducioso che la conclusione sia valida. Molto resta ancora da imparare sulla diagnosi e il trattamento della neurosifilide, una malattia affascinante e complessa. I giovani ricercatori hanno un campo fertile, anche se roccioso, se scelgono di coltivarlo.

Ringraziamenti

Potenziali conflitti di interesse. DMM: nessun conflitto.