La medicina basata sull’evidenza è un processo evolutivo, inteso a promuovere e diffondere le linee guida delle migliori pratiche da un’analisi critica continua dei dati disponibili. Una sfida sottovalutata riguarda l’individuazione e la correzione dei ritardi in cui le prove supportano, ma non riescono a ottenere, un cambiamento tempestivo nella pratica. Un esempio riguarda le concentrazioni sieriche di digossina (SDC) nel trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica (HF) perché (1) le SDC “terapeutiche” ampiamente diffuse e utilizzate per il trattamento dello scompenso cardiaco non sono coerentemente allineate con valori basati sull’evidenza notevolmente inferiori e (2 ) questa discrepanza, una variante della sindrome di “inerzia clinica”, può portare a un’esposizione non necessaria dei pazienti a tossicità potenzialmente pericolose per la vita.

Data la sua posizione storica nelle terapie mediche, la digossina e i glicosidi cardiaci correlati sono stati aggirati formalmente rigorosi studi clinici multifase progettati per determinare la tollerabilità, la tossicità e l’efficacia. Per più di due secoli, i preparati a base di digitale hanno avuto una storia di lunga data nel controllo della risposta ventricolare nella fibrillazione atriale e nel trattamento dell’HF.1 Inoltre, diversi studi randomizzati condotti a partire da 30 anni fa hanno dimostrato che la digossina conferisce benefici a pazienti con SC cronico correlato. per migliorare la tolleranza all’esercizio e la qualità della vita.2-7 Tuttavia, questi studi erano piccoli, con importanti limitazioni.8 Prove più convincenti non erano disponibili fino alla pubblicazione dello studio Digitalis Investigation Group (DIG) nel 1997.9 Questo studio prospettico randomizzato su larga scala ha dimostrato che il trattamento a lungo termine con digossina non ha avuto effetto sulla sola mortalità ma ha ridotto modestamente il rischio combinato di morte e ospedalizzazione nei pazienti che soddisfacevano i criteri di ingresso.

L’American College of Cardiology / American Heart Association10 e la European Society of Cardiology11 attualmente raccomanda la digossina per il trattamento dello scompenso cardiaco in circostanze cliniche specifiche. Nonostante queste raccomandazioni, l’uso complessivo della digossina è diminuito negli ultimi 10 anni.12 Un rapporto di una diminuzione concomitante della morbilità e mortalità correlata alla digitale può riflettere il suo ridotto utilizzo.13 Altre ragioni possono essere correlate a preoccupazioni sulla tossicità e sulla disponibilità della digitale. di molti altri approcci per il trattamento dello scompenso cardiaco, che sono accompagnati da una solida base di prove a supporto dei benefici sulla mortalità, ovvero inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, 14,15 bloccanti del recettore dell’angiotensina, 5 e antagonisti β-adrenergici.16,17 Tuttavia, come nota cautelativa , un articolo pubblicato di recente ha riportato che, nei pazienti anziani, la digossina è responsabile del terzo più alto tasso di ospedalizzazione per eventi avversi da farmaci negli Stati Uniti.18 Pertanto, con un’incidenza annuale stimata dal 4% al 5% per utente12 e un costo di > $ 6.500 per episodio, 19 con morbilità e potenziale mortalità associate, la tossicità della digossina rimane un problema importante nelle cliniche contemporanee pratica clinica.

Lo sviluppo di un saggio radioimmunologico circa 40 anni fa ha rappresentato una svolta nel mettere in relazione la DSC con il rischio di tossicità. Come riportato da Smith et al, 20 livelli sierici di digossina in 10 pazienti non tossici (senza fibrillazione atriale) trattati con dosi orali di 0,25 mg / die erano 1,1 ± 0,3 ng / ml (intervallo da 0,8 a 1,6) e 1,4 ± 0,4 ng / ml (intervallo Da 0,9 a 2,4) per 11 pazienti clinicamente non tossici con 0,50 mg / die (una dose usata raramente nella pratica contemporanea). La tossicità determinata esclusivamente da manifestazioni elettrocardiografiche (p. Es., Tachicardia atriale con blocco, tachicardia ventricolare, battiti atriali o ventricolari prematuri frequenti o multifocali, blocco di secondo o terzo grado, fibrillazione atriale con risposta ventricolare lenta) è stata osservata in 18 pazienti a un livello di 3,3 ± 1,5 ng / ml (intervallo da 2,1 a 8,7). I risultati di questo piccolo ma fondamentale studio sono diventati la base per la linea guida non ufficiale ma ampiamente accettata secondo cui il rischio di tossicità è più probabile che si verifichi con concentrazioni sieriche > 2,0 ng / ml ed è quasi certo a > 3,0 ng / ml. Sulla base dei dati derivati da questi 39 pazienti, è stato stabilito un range terapeutico da 0,8 a 2,0 ng / ml.

Tuttavia, il mantenimento del limite di concentrazione sierica superiore di ~ 2,0 ng / ml non è più difendibile. In primo luogo, può fornire ai medici un falso senso di rassicurazione sul fatto che i pazienti con livelli inferiori non sono a rischio di eccesso di digitale. Alcuni pazienti sono più sensibili alla digitale (specialmente gli anziani) e possono mostrare segni di tossicità con le DSC terapeutiche.21 In secondo luogo, agenti aggiuntivi usati insieme alla digossina nel trattamento dello scompenso cardiaco possono predisporre ulteriormente un paziente alla tossicità (p. Es., Diuretici che perdono potassio) . Inoltre, i pazienti con scompenso cardiaco cronico e fibrillazione atriale parossistica o persistente possono essere sottoposti a trattamento con amiodarone o dronedarone, che aumenta la concentrazione di digossina allo stato stazionario, richiedendo una riduzione della dose ≥50%.22-25

Più preoccupante è che questo intervallo terapeutico è ben al di sopra di quello indicato per essere prudente sulla base dei dati pubblicati. Un piccolo studio su 20 pazienti con scompenso cardiaco, pubblicato prima dello studio DIG, ha dimostrato che una migliore qualità della vita e capacità di esercizio funzionale potrebbe derivare da SDC che vanno da 1,2 a 1,8 ng / ml.4 Lo studio DIG ha cercato di mantenere la DSC a 0,5 a 1,5 ng / ml nei pazienti arruolati e la DSC media era di 0,8 ng / ml.9 Inoltre, altri 2 grandi studi randomizzati pubblicati dopo lo studio DIG, dimostrando che lo scompenso cardiaco peggiorava con la sospensione della digossina, hanno mantenuto una DSC a 1,2 ng / ml .6,7 Un altro studio ha dimostrato che i pazienti con malattia renale allo stadio terminale in emodialisi – un gruppo predisposto al potassio e ad altre instabilità elettrolitiche – erano a maggior rischio di mortalità complessiva a causa della terapia concomitante con digossina; le DSC più sicure erano < 0,9 ng / ml.26

Le analisi post hoc dello studio DIG hanno ulteriormente supportato i risultati che le DSC più elevate erano dannose. Uno di questi, pur confermando che l’interruzione della digossina era associata a un peggioramento dello scompenso cardiaco nei pazienti ambulatoriali, ha mostrato che la continuazione della digossina a DSC “basse” (da 0,5 a 0,9 ng / ml) era associata a una diminuzione significativa della mortalità per tutte le cause e ospedalizzazioni rispetto alle DSC ≥1,0 ng / ml.27 Un’altra analisi ha indicato che le SDC > 1,2 ng / ml possono essere dannose28 e che il mantenimento di una concentrazione minima compresa tra 0,5 e 0,8 ng / ml sembrava fornire i benefici del trattamento con un minor rischio di effetti avversi.29

In risposta a queste prove, la Heart Failure Society of America (HFSA), nelle sue linee guida pratiche del 2010, ha dichiarato la concentrazione sierica di digossina dovrebbe essere < 1,0 ng / ml e preferibilmente da 0,7 a 0,9 ng / ml.30 Da notare che queste raccomandazioni HFSA sono state rafforzate da quelle precedentemente emesse nel 2000, in cui nessun intervallo target era specificamente menzionato.31

Quindi, i dati correnti supportano fortemente la diminuzione del Il valore terapeutico minimo usato e raccomandato per SDC varia da 0,8 a 2,0 ng / ml a valori molto più bassi (ad esempio, da 0,5 a 0,8 ng / ml) nel trattamento dello scompenso cardiaco cronico. Sebbene alcune influenti risorse abbiano adottato queste gamme più ristrette, altre non l’hanno fatto. Anche all’interno di alcuni testi multi-autore, vengono fornite raccomandazioni disparate (Tabella 1). Diversi fattori possono contribuire al fallimento nell’adozione della medicina basata sull’evidenza nella pratica quotidiana.32,33

In primo luogo, l’inerzia clinica è solitamente definita come l’incapacità degli operatori sanitari di iniziare o intensificare la terapia quando indicato. 34 Forse questa definizione dovrebbe essere ampliata per includere lentezza o resistenza nell’apportare qualsiasi cambiamento nella pratica (non solo intensificazione) nonostante forti prove a sostegno di questa alterazione. L’esempio del “ridimensionamento” dei livelli di digossina, sebbene al di fuori della classica definizione di inerzia clinica, può essere correlato alla “refrattarietà” all’implementazione di nuove linee guida in modo tempestivo ed efficace. Questo tipo di “blocco di uscita” basato sull’evidenza non è esclusivo della digossina.

In secondo luogo, la maggior parte degli studi che esaminano la tossicità della digossina e della digitale sono stati pubblicati su riviste specializzate prima dell’era attuale, quando i riassunti e l’accesso elettronico di tale letteratura sono diventati disponibile di routine. Il successo dell’introduzione di nuove linee guida cliniche dipende da molti fattori tra cui il contesto clinico e i metodi di sviluppo, diffusione e implementazione di tali linee guida.35 Le linee guida HFSA non sono probabilmente così largamente lette da professionisti al di fuori della cardiologia. Tuttavia, questa spiegazione è: nella migliore delle ipotesi, solo in parte esplicativo perché articoli su riviste non specialistiche hanno esaminato criticamente le DSC attualmente accettate e hanno fortemente incoraggiato l’adozione di intervalli di riferimento sierici più appropriati (inferiori) per il decennio precedente o giù di lì.36,37

Terzo, la mancata adozione di nuove linee guida pratiche può essere più probabile quando i dati di supporto non sono completamente derivati dallo studio controllato randomizzato “gold standard” S. Sono state fatte richieste per ulteriori ricerche di base e cliniche.38 Sebbene gli studi post hoc e osservazionali abbiano limiti ben descritti, in particolare quelli relativi alla digossina39, nuovi studi prospettici randomizzati per affrontare il range ottimale dei livelli sierici di digossina non sembrano né realistici né richiesti. Lo studio DIG e le successive analisi post hoc sono coerenti e convincenti, soprattutto alla luce dell’efficacia limitata e dell’elevata tossicità potenziale di questo farmaco.

Quali sono i prossimi passi verso la standardizzazione e la diffusione di linee guida appropriate per le DSC di digossina raccomandate ?Un suggerimento è che i gruppi di esperti delle società mediche pertinenti siano convocati per affrontare esplicitamente la “gamma di intervalli raccomandati”, riesaminare criticamente la letteratura, quindi pubblicare e diffondere ampiamente resoconti aggiornati basati su prove “della digitale.” 1 In modo ottimale, queste linee guida dovrebbero includere raccomandazioni graduali sull’uso della digossina non solo nell’insufficienza cardiaca ma anche nella fibrillazione atriale e in altre tachiaritmie sopraventricolari. I gruppi di esperti dovrebbero anche valutare se gli intervalli per uomini e donne dovrebbero essere gli stessi o dovrebbero essere inferiori in quest’ultimo gruppo.40 Le raccomandazioni dovrebbero prendere nota delle aree di non consenso e di incertezza per aiutare a guidare e stimolare la ricerca futura.

deve essere annotato con cautela che la tossicità da digitale può manifestarsi anche entro livelli sierici “terapeutici”, che la probabilità di tossicità è aumentata da alcune anomalie metaboliche (p. es., ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipercalcemia) e che i livelli sierici e il rischio di tossicità da digossina può essere aumentata da alcuni farmaci e da fattori intrinseci o estrinseci che ne riducono la clearance renale.

In attesa dell’emissione di nuove linee guida “ufficiali”, i medici dovrebbero considerare se è il momento di adottare un intervallo terapeutico superiore di ~ 0,8 ng / ml per le DSC e quindi preservare una delle poche linee guida senza tempo della medicina: “prima non nuocere”.