Il 22% delle donne in gravidanza è sieropositivo per l’herpes simplexvirus1 e il 2% delle donne in gravidanza suscettibili acquisisce un’infezione primaria da virus dell’herpes simplex.2 Dati sull’uso di aciclovir e valaciclovir per il trattamento di donne infette sono estremamente scarsi. Le statistiche dello Slone Epidemiology Center, Boston, Massachusetts, sulle gravidanze normali indicano che circa 2 su 1000 gravidanze sono esposte a ciascun farmaco durante l’organogenesi (A. Mitchell e C. Louik, Slone Epidemiology Center presso la Boston University, comunicazione scritta, 14 luglio 2010). Pertanto, ogni anno negli Stati Uniti circa 15.000 concepiti sono potenzialmente esposti a questi farmaci, ma sono disponibili poche informazioni sulla loro teratogenicità. Fino ad ora, solo studi relativamente piccoli avevano valutato la potenziale teratogenicità dell’aciclovir e dei farmaci correlati.3–6 Sebbene questi studi generalmente non abbiano mostrato effetti teratogeni, erano sottodimensionati per rispondere definitivamente alla domanda.

In questo numero di JAMA, il L’articolo di Pasternak e Hviid7 sull’esposizione ad aciclovir, valaciclovir e famciclovir e il rischio di difetti alla nascita affronta l’importante preoccupazione: l’areaciclovir e farmaci correlati associati a difetti alla nascita? Questo articolo merita di essere discusso per 3 ragioni: gli autori presentano nuove importanti informazioni sulla sicurezza di questi farmaci; lo studio lascia una domanda importante senza risposta; e il rapporto illustra il paradosso che uno studio che richiede un gran numero di gravidanze, come fa questo studio, non può essere eseguito negli Stati Uniti, che ha 4 milioni di nati vivi all’anno, ma può essere fatto in Danimarca, che ne ha solo 63000.

Lo studio di Pasternak e Hviid7 ha incluso 837795 nati vivi in Danimarca tra il 1996 e il settembre 2008, di cui 1804 gravidanze sono state esposte ad aciclovir, valaciclovir o famciclovir nel primo trimestre. I principali difetti alla nascita sono stati rilevati nel 2,2% dei neonati esposti agli antivirali e al 2,4% dei non esposti (odds ratio di prevalenza aggiustato, 0,89; intervallo di confidenza al 95%, 0,65-1,22). Un difetto alla nascita maggiore è stato diagnosticato nel 2,0% dei bambini esposti ad aciclovir (POR aggiustato, 0,82; IC 95%, 0,57-1,17) e nel 3,1% dei bambini esposti a valaciclovir (POR aggiustato, 1,21; IC 95%, 0,56-2,62) . Pochi bambini sono stati esposti a famciclovir.

Dato il numero di esposizioni che si verificano durante l’organogenesi, la scoperta che questi farmaci non sono associati a un aumento del rischio di malformazioni nel complesso è una buona notizia. Dal punto di vista della salute pubblica, questo studio fornisce una rassicurazione abbastanza forte che l’aciclovir non è la causa principale dei difetti alla nascita.

Tuttavia, questo studio lascia una domanda chiave senza risposta: l’aciclovir è ateratogeno? È improbabile che anche un ampio studio di coorte abbia un numero sufficiente di esposizioni per fornire dati sui singoli difetti. Gli autori fanno notare che non sono in grado di escludere un aumento del rischio per qualsiasi difetto individuale a causa del piccolo numero di casi esposti in ciascun gruppo di difetti. Questa è una limitazione critica perché nessun teratogeno produce un aumento di tutte le malformazioni. Ciascuno produce invece un modello caratteristico di malformazioni, quasi una firma distintiva. I dati danesi riportati da Pasternak e Hviid7 hanno troppo pochi difetti alla nascita per esaminare individualmente anche difetti comuni per cercare un tale schema. Gli studi caso-controllo vengono utilizzati per studiare eventi rari come i difetti alla nascita individuali, ma i dati sui difetti individuali in questo studio sono troppo limitati anche per fornire una guida su quali difetti valga la pena di essere esplorata in modo più approfondito.

Diverse altre limitazioni di vale la pena notare questo studio. I dati sull’esposizione sono stati ricavati dalle registrazioni delle prescrizioni compilate, ma queste informazioni non forniscono alcuna prova diretta che il farmaco sia stato utilizzato, quando è stato utilizzato o quanto è stato utilizzato. Infatti alcuni dati indicano che i farmaci prescritti spesso non vengono assunti per ragioni che includono dubbi sul beneficio del trattamento, effetti collaterali dei farmaci, complessità del regime terapeutico e costi dei farmaci.8 Alcuni difetti alla nascita potrebbero non essere diagnosticati nel primo anno di vita (periodo coperto dal registro) e non sarebbero stati inclusi tra i risultati di questo studio. Sebbene l’uso di un registro dei difetti alla nascita abbia il vantaggio che i casi sono rappresentativi di tutti i casi, ha lo svantaggio che è difficile esaminare i casi con più malformazioni per identificare i modelli. Inoltre, solo 229 donne sono state esposte a valaciclovir e solo 26 sono state esposte a tofamciclovir. Difetti alla nascita si sono verificati in 7 neonati esposti a valaciclovir e in 1 neonato esposto a famciclovir, troppo pochi per trarre conclusioni sull’associazione di questi farmaci con difetti alla nascita. Nonostante queste limitazioni, questo studio ha fornito importanti rassicurazioni sulla sicurezza dell’aciclovir.

Perché uno studio di questo tipo non è stato condotto negli Stati Uniti? I paesi nordici dispongono di un sistema di assistenza sanitaria integrato in cui i dati provenienti da più fonti possono essere facilmente raccolti per rispondere a domande mediche.Al contrario, gli Stati Uniti hanno un sistema frammentato che rende estremamente difficile rispondere a queste domande. Eppure la situazione è senza speranza. I registri delle farmacie e i dati del registro dei difetti alla nascita negli Stati Uniti sono computerizzati. L’Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act (2009) è stato emanato per stimolare l’uso universale delle cartelle cliniche elettroniche negli Stati Uniti e la formazione di una rete collegata a livello nazionale che fornirà l’accesso ai dati nelle registrazioni.9 Idealmente, questi sforzi aumenteranno il quantità di informazioni che potrebbero essere utilizzate per determinare, ad esempio, se o no aciclovir è un teratogeno e per rispondere a molte altre importanti domande mediche.

Tuttavia, questioni importanti devono essere affrontate prima del potenziale di tale un sistema può essere realizzato. La privacy deve essere protetta ogni volta che gli identificatori vengono utilizzati per collegare i dati da più fonti. La qualità dei dati deve essere rivista in modo critico per ciascuna applicazione. Ad esempio, i vaccini possono essere ottenuti da fonti come negozi di alimentari o discount che non tengono registri dettagliati. Ignorare queste fonti di esposizione porterebbe gli investigatori a classificare alcuni individui come non vaccinati. I dati sulle prescrizioni compilate hanno limitazioni intrinseche in quanto non è chiaro quando, o anche se, il farmaco è stato effettivamente utilizzato, portando a possibili errori di classificazione dell’esposizione. Questi e altri problemi simili devono essere e stanno per essere affrontati per rendere possibile l’uso di informazioni sanitarie elettroniche per monitorare la sicurezza dei farmaci e valutarne i benefici.

Lo studio di Pasternak e Hviid7 è utile per dimostrare la sicurezza dell’aciclovir in gravidanza, ma devono essere sviluppate strategie aggiuntive per risolvere i problemi rimanenti. In un momento in cui il sistema sanitario degli Stati Uniti si trova ad affrontare enormi sfide finanziarie, è importante non ignorare alcuna fonte di dati che potrebbe rispondere a domande mediche critiche.