Prevedibilità della metaplasia intestinale gastrica da eritema chiazzato chiazzato visto in endoscopia

Introduzione

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Si ritiene che lo sviluppo del cancro gastrico implichi un processo in più fasi, tra cui infezione da Helicobacter pylori (Hp), gastrite cronica, atrofia ghiandolare, metaplasia intestinale (IM) e displasia. La IM e l’atrofia gastrica sono considerate insieme fattori di rischio per lo sviluppo del cancro gastrico di tipo intestinale e sono considerate lesioni precancerose.L’atrofia gastrica può essere riconosciuta mediante endoscopia e si correla con la valutazione istologica. Tuttavia, la diagnosi di IM utilizzando l’endoscopia a luce bianca standard è stata considerata difficile a causa della mancanza di distinzione di colore nella IM e della sua presenza come lesioni multiple piatte.

Recentemente , abbiamo scoperto che un unico reperto eritematoso all’endoscopia poteva essere osservato anche dopo l’eradicazione dell’Hp. Descriviamo questo risultato come “eritema a chiazze chiazzate (MPE)”. L’errore massimo tollerato può essere riconosciuto come lesioni eritematose multiple piatte o leggermente depresse sotto l’endoscopia a luce bianca standard; patologicamente, include IM grave. L’infezione da HP stessa può causare eritema, osservato all’endoscopia, che riflette cambiamenti istologici come infiltrazione di cellule infiammatorie ed edema. Pertanto , abbiamo arruolato pazienti sottoposti a eradicazione dell’Hp al fine di convalidare la relazione tra MPE e risultati patologici.

Metodi

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I pazienti con gastrite cronica che sono stati sottoposti con successo all’eradicazione dell’Hp almeno 6 mesi prima dello studio sono stati arruolati prospetticamente per lo studio presso il National Center for Global Health and Medicine (NCGM) tra gennaio 2008 e dicembre 2008. Criteri di esclusione i ncluso l’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), antiacidi e farmaci antitrombotici durante le 4 settimane prima dell’endoscopia. Sono stati inoltre esclusi i pazienti con una storia di chirurgia gastrica, malattia emorragica, cirrosi epatica, insufficienza renale, insufficienza cardiaca e cancro gastrico precoce o avanzato. Il consenso informato scritto è stato ottenuto dai partecipanti in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e la sua successiva revisione. Il protocollo dello studio è stato approvato dal Comitato Etico dell’NCGM.

I pazienti con gastrite cronica e ulcera peptica indotta da infezione da Hp sono stati sottoposti a terapia di eradicazione. I pazienti sono stati trattati con un regime di 7 giorni composto da amoxicillina, claritromicina e un inibitore della pompa protonica (PPI) due volte al giorno, che era il regime standard di prima linea approvato in Giappone. Se l’eradicazione non ha avuto successo, è stato somministrato un secondo regime costituito da amoxicillina, metronidazolo e PPI. L’eradicazione è stata confermata da un esame istologico negativo delle biopsie gastriche, insieme a un test del respiro dell’urea 13C negativo (13C-UBT) da 2 a 3 mesi dopo il completamento della terapia di eradicazione. Quando tutti i test erano negativi, un paziente è stato definito negativo per l’infezione da HP.

Almeno 6 mesi dopo l’eradicazione dell’Hp, i pazienti sono stati sottoposti a esame endoscopico. Abbiamo utilizzato un endoscopio ad alta risoluzione senza ingrandimento (videoscopio Olympus, modello GIF-H260) per osservare la presenza di MPE nella mucosa gastrica. Abbiamo definito MPE come lesioni eritematose multiple piatte o leggermente depresse che erano distinguibili da mucosa congestionata, emorragia, angioectasia, eritema macchiato ed eritema lineare (Fig. 1A, B). Abbiamo anche distinto tra MPE e mucosa rossastra con un epitelio rigenerante accompagnato da ulcera o cicatrice dell’ulcera.

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Figura 1. Rilevamento endoscopico di MPE. (A) eritema multiplo e piatto nell’antro; (B) Eritema piatto e depresso nella curvatura minore dell’antro.

Quando abbiamo riscontrato un rilevamento di MPE all’endoscopia, abbiamo eseguito la biopsia sia del sito MPE che del sito non MPE. Il sito non MPE è stato definito come una mucosa adiacente situata entro 3 cm dal sito MPE (Fig. 2).

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Figura 2. Sito di biopsia. (★) Sito di biopsia di MPE; (•) Sito di biopsia di non MPE. Il sito non MPE è stato definito come una mucosa adiacente situata entro 3 cm dal sito MPE.

L’estensione del confine atrofico è stata classificata in 3 fasi: lieve, moderata e grave, come definito da Kimura e Takemoto.

I campioni bioptici sono stati inviati al nostro laboratorio, fissati in formalina tamponata al 10%. I campioni sono stati processati, incorporati in paraffina e tagliati in sezioni da 4 µm. I vetrini di ciascun campione sono stati colorati utilizzando ematossilina-eosina (HE) (Fig.3A) e colorazione immunoistochimica. Le colorazioni immunoistochimiche includevano: (1) MUC2, un marker della mucina intestinale utile per rilevare le cellule caliciformi (Fig. 3B), (2) MUC5AC, un marker della mucina gastrica, che è espresso nelle cellule del collo mucoso e nel epitelio foveolare (Fig. 3C), (3) MUC6, un marker per la mucina gastrica, che è espresso nelle cellule mucose della zona del collo del corpo e nelle ghiandole piloriche dell’antro (Fig. 3D), (4) CD10, a marker utile per rilevare il bordo del pennello dell’intestino tenue (Fig. 3E) e (5) CDX2, un marker per la presenza di IM (Fig. 3F). Abbiamo utilizzato CDX2 perché studi recenti hanno dimostrato che l’espressione di CDX2 poteva essere osservata ampiamente nelle ghiandole IM e non è scomparsa dopo l’eradicazione dell’Hp. La presenza di IM è stata confermata sia dall’HE che dalla colorazione immunoistochimica.

I sottotipi di IM sono stati classificati come tipi completi o incompleti. Il tipo completo è stato definito come ridotta espressione di mucina gastrica (MUC5AC o MUC6) e co-espressione di mucina intestinale (MUC2) e CD10 (Fig. 3A-F). Il tipo incompleto è stato definito come l’espressione di mucina gastrica (MUC5AC o MUC6) e MUC2. Poiché non esistono criteri stabiliti per classificare un caso come contenente sia il tipo completo che quello incompleto in una sezione, abbiamo assegnato i sottotipi IM come tipo prevalente.

Il grado di IM è stato valutato in base al sistema Sydney aggiornato (0: nessuno, 1: lieve, 2: moderato, 3: contrassegnato).

Abbiamo diviso i pazienti in due gruppi in base al fatto che i pazienti fossero positivi o negativi per MPE. Abbiamo utilizzato il test t di Student per confrontare età e periodo di eradicazione. Il test chi-quadrato o il test di probabilità esatta di Fisher sono stati utilizzati per i rapporti tra i sessi e il grado di atrofia endoscopica nei due gruppi.

Abbiamo anche confrontato i risultati istologici tra i siti di MPE e i siti non MPE. Per confrontare le differenze tra i due siti di biopsia, abbiamo utilizzato il Wilcoxon Matched-Pairs Signed-Ranks Test per l’IM punteggio mediano e il test esatto di Fisher per la prevalenza di IM, sottotipi IM e fenotipi IM. Sono stati calcolati sensibilità, specificità, valori predittivi positivi e negativi e rapporti di probabilità positivi e negativi di MPE osservati all’endoscopia per la rilevazione di IM patologico. I valori P < 0,05 sono stati considerati significativi. Tutte le analisi statistiche sono state eseguite con il software Stata, versione 10 (StataCorp LP, College Station, TX, USA).

Risultati

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Durante il periodo di studio, 157 pazienti che sono stati sottoposti a endoscopia superiore e hanno ricevuto l’eradicazione dell’Hp sono stati esaminati. Sono stati esclusi 52 dei 157 pazienti dall’analisi per uno qualsiasi dei seguenti criteri: uso di antiacidi (31), farmaci antitrombotici (17) o FANS (3); o storia di cirrosi epatica (5), insufficienza cardiaca (1) o cancro gastrico in fase iniziale (2). Ad alcuni pazienti è stato applicato più di un criterio di esclusione.

Un totale di 102 pazienti sono stati quindi selezionati per l’analisi dopo l’esclusione. Di questi, c’erano 55 (54%) pazienti con MPE. Non sono state osservate differenze significative nell’età e nel sesso medi tra i pazienti MPE-positivi e negativi (Tabella 1). Non c’erano differenze significative tra i due gruppi dopo il periodo di eradicazione dell’Hp. Tuttavia, l’atrofia gastrica con una gravità più elevata (da moderata a grave) è apparsa significativamente più frequentemente nel gruppo MPE-positivo rispetto al gruppo MPE-negativo (positivo 65,6% contro negativo 45,0%, P = 0,035).

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Tabella 1. Caratteristiche demografiche dei pazienti (n = 102)

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Tabella 2. Confronto del punteggio IM tra MPE e sito non MPE (n = 55)

Non sono state osservate associazioni significative nell’espressione di MUC2, MUC5AC, MUC6, C D10 e CDX2 tra i siti MPE e i siti non MPE (Tabella 3). Non c’era alcuna differenza significativa nei rapporti (completo / incompleto) dei sottotipi IM tra i due gruppi (MPE: 18/30 versus non-MPE: 8/10, P = 0,778).

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Tabella 3. Fenotipi e sottotipi di metaplasia intestinale

Discussione

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In questo studio, ci siamo concentrati su un aspetto eritematoso unico osservato in endoscopia dopo l’eradicazione dell’Hp. Abbiamo chiamato questo risultato “MPE” e abbiamo scoperto che la presenza di MPE osservata in endoscopia era tipicamente caratteristica dell’IM patologico.

La diagnosi di IM con l’endoscopia convenzionale ha è stato considerato difficile perché l’IM di solito appare nella mucosa piatta e mostra pochi cambiamenti morfologici Kaminishi et al hanno riportato “cambiamenti nodulari color cenere” come indicatore per IM; l’accuratezza dei risultati di questi ricercatori era alta, con una specificità del 98-99%, ma la sensibilità era bassa (6-12%). Kaminishi et al hanno notato che l’endoscopia convenzionale è meno utile per confermare la diagnosi di IM. Sono emersi studi recenti riguardanti la scoperta endoscopica della IM utilizzando l’endoscopia ingrandente. È stato riportato che i segni distintivi di fosse gastriche osservati con la cromoendoscopia con blu di metilene e l ‘”aspetto simile ai villi” osservato con l’endoscopia confocale sono stati utili per la diagnosi della IM. Uedo et al hanno riferito che l’aspetto di “una cresta azzurra” ( LBC) è un segno accurato della presenza di IM, come si è visto con l’endoscopia di ingrandimento delle immagini a banda stretta (NBI). Tuttavia, a causa degli elevati costi delle apparecchiature e delle competenze e del tempo aggiuntivi necessari per un esame più approfondito utilizzando strumenti speciali come l’NBI o l’endoscopia ingrandente, lo screening con questa apparecchiatura non è pratico nella pratica clinica quotidiana. Inoltre, aumenta il rischio di danni al DNA nella mucosa gastrointestinale quando si utilizza la cromoendoscopia con blu di metilene seguito da luce bianca, che richiede cautela nel suo utilizzo. Pertanto, è più vantaggioso diagnosticare la IM trovando MPE senza l’uso della cromoendoscopia e dell’endoscopia con ingrandimento. I risultati del nostro studio suggeriscono che la presenza di IM può essere diagnosticata con un’endoscopia standard senza biopsia.

Perché è possibile osservare l’errore MPE anche dopo l’eradicazione dell’Hp? Ciò potrebbe essere attribuibile ai cambiamenti istologici all’interno della mucosa gastrica. I notevoli cambiamenti istologici conseguenti all’eradicazione includono miglioramenti nell’infiltrazione di cellule infiammatorie, iperplasia epiteliale ed edema. Le immagini endoscopiche della mucosa eritematosa ed edematosa che sembrano essere migliorate riflettono questi cambiamenti istologici. Pertanto, ipotizziamo che MPE sia costituito da un’area rimanente di IM eritematosa persistente e un’area non IM rapidamente recuperata risultante dall’eradicazione di Hp riuscita. L’eradicazione di Hp ha reso più chiaro il contrasto tra l’area dell’errore massimo tollerato e le aree non MPE. Tuttavia, non è noto il motivo per cui solo il sito dell’errore massimo tollerato viene osservato come mucosa eritematosa. Si può probabilmente dedurre che un’area molto densa di microvasi circonda le ghiandole metaplastiche; questo non è stato chiarito in questo studio. Inoltre, il punteggio IM nel sito MPE era significativamente più alto del punteggio nel sito non MPE. Si ipotizza che la comparsa della mucosa eritematosa sia associata alla presenza di molte ghiandole metaplastiche.

Il presente studio ha dimostrato che il sottotipo IM completo è stato trovato prevalentemente nella mucosa gastrica . I sottotipi di IM sono stati classificati nel tipo completo o incompleto; questi sono i sottotipi più utilizzati. Diversi studi hanno dimostrato che il tipo completo non presenta alcun aumento del rischio di sviluppare carcinoma, mentre il tipo incompleto è associato a un aumento del rischio di trasformazione maligna. Tuttavia, l’associazione tra i sottotipi e il rischio di cancro gastrico non è ampiamente accettata. Al momento, è difficile identificare uno dei sottotipi utilizzando l’endoscopia standard.

È stato riportato che la terapia di eradicazione dell’Hp è efficace nel prevenire sia l’ulcera gastrointestinale che lo sviluppo del cancro gastrico. Questi usi della terapia per l’eradicazione dell’Hp emergeranno probabilmente nella pratica clinica nel prossimo futuro. Tuttavia, è necessario prestare attenzione contro il rischio di sviluppo di cancro gastrico dopo l’eradicazione dell’Hp. È stato riportato che le caratteristiche del cancro gastrico dopo l’eradicazione includono IM patologicamente grave al corpo e grave atrofia gastrica rilevata all’endoscopia. Pertanto, è necessario osservare attentamente la presenza di IM anche dopo l’eradicazione dell’Hp.

In conclusione, la presenza di MPE all’esame endoscopico è caratteristica della IM patologica.Sarebbe utile nella pratica clinica essere in grado di diagnosticare l’IM patologica senza cromoendoscopia o endoscopia ingrandente. L’MPE ha il potenziale per diventare una scoperta predittiva del rischio di cancro gastrico nell’era dell’eradicazione dell’Hp.

Ringraziamenti

Ringraziamo il Dr. Hidenobu Watanabe e il Dr. Hiroyoshi Ota per i loro servizi di consulenza a questo studio riguardo alle valutazioni patologiche. Desideriamo esprimere la nostra gratitudine a Hisae Kawashiro, coordinatrice della ricerca clinica, per l’aiuto nella raccolta dei dati.

Concedi supporto

Questo lavoro è stato sostenuto dal Grant of National Center for Global Health and Medicine (21-108).

Conflicts of Interest

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.

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