Sindromi emofagocitiche e infezioni
Riepilogo e introduzione
La linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) è una sindrome insolita caratterizzata da febbre, splenomegalia, ittero e riscontro patologico di emofagocitosi (fagocitosi da macrofagi di eritrociti, leucociti, piastrine e loro precursori) nel midollo osseo e in altri tessuti. L’HLH può essere diagnosticato in associazione a malattie maligne, genetiche o autoimmuni, ma è anche correlato in modo prominente all’infezione da virus di Epstein-Barr (EBV). L’iperproduzione di citochine, compreso l’interferone gamma e il fattore di necrosi tumorale alfa, da parte dei linfociti T infettati da EBV può svolgere un ruolo nella patogenesi dell’HLH. L’HLH associato a EBV può simulare il linfoma a cellule T ed è trattato con chemioterapia citotossica, mentre le sindromi emofagocitiche associate a patogeni non virali spesso rispondono al trattamento dell’infezione sottostante.
Il termine emofagocitosi descrive il reperto patologico di macrofagi attivati, che inghiottono eritrociti, leucociti, piastrine e le loro cellule precursori (Figura 1). Questo fenomeno è una scoperta importante nei pazienti con sindrome emofagocitica, più propriamente denominata linfoistiocitosi emofagocitica (HLH). L’HLH è un’entità clinica distinta caratterizzata da febbre, pancitopenia, splenomegalia ed emofagocitosi nel midollo osseo, nel fegato o nei linfonodi. La sindrome, che è stata anche chiamata reticolosi midollare istiocitica, fu descritta per la prima volta nel 1939. Inizialmente si pensava che l’HLH fosse una malattia sporadica causata dalla proliferazione neoplastica degli istiociti. Successivamente, è stata descritta una forma familiare della malattia (ora denominata linfoistiocitosi emofagocitica familiare). Tuttavia, lo sviluppo quasi simultaneo di HLH fatale da parte di un padre e di un figlio nel 1965 indicava che l’infezione poteva svolgere un ruolo.
Figura 1.
Emofagocitosi nel midollo osseo di una donna di 18 anni con linfoistiocitosi emofagocitica associata al virus Epstein-Barr (EBV). La paziente ha visitato il suo medico nel settembre 1997 con faringite e un titolo elevato di agglutinina eterofila. Le è stata diagnosticata la mononucleosi infettiva ei suoi sintomi si sono risolti in 2 settimane. Circa 2 mesi dopo, aveva febbri persistenti e acuminate ed era diventata itterica; la sua immunoglobulina (Ig) M all’antigene capside EBV era positiva; e EBV capside IgG e nucleare IgG erano negativi. Aveva pancitopenia ed è stata ricoverata in ospedale. La valutazione del midollo osseo ha rivelato un midollo ipocellulare, con emofagocitosi attiva. Il macrofago al centro di questa immagine appare “imbottito” di eritrociti fagocitati. È stata osservata anche la fagocitosi delle piastrine e dei leucociti da parte dei macrofagi (non mostrata). Il paziente è stato trattato con immunoglobuline per via endovenosa, steroidi e ciclosporina A, ma non con etoposide. Le sue condizioni sono peggiorate; aveva insufficienza respiratoria, renale ed epatica; e morì di un’emorragia intracerebrale il giorno 34 dell’ospedale, 3 mesi e mezzo dopo la sua malattia iniziale. Microfotografia originale ingrandimento 100 X con immersione in olio, per gentile concessione di Frank Evangelista, Beth Israel Deaconess Medical Center. Fotomicrografia pubblicata in Blood 1999; 63: 1991 e riprodotta con il permesso dell’editore.
HLH da allora è stato associato a una varietà di infezioni virali, batteriche, fungine e parassitarie, nonché malattie vascolari del collagene e tumori maligni, in particolare linfomi a cellule T. Questa diversità ha suggerito che l’HLH secondario a una malattia medica sottostante dovrebbe essere designato come sindrome emofagocitica reattiva. L’associazione tra HLH e infezione è importante perché 1) i casi sia sporadici che familiari di HLH sono spesso precipitati da infezioni acute; 2) HLH può imitare malattie infettive, come la sepsi batterica opprimente e la leptospirosi; 3) HLH può oscurare la diagnosi di una malattia infettiva precipitante e curabile (come riportato per la leishmaniosi viscerale); e 4) una migliore comprensione della fisiopatologia dell’HLH può chiarire le interazioni tra il sistema immunitario e gli agenti infettivi.
Questo articolo descrive le caratteristiche cliniche e l’epidemiologia dell’HLH e ne riassume associazione con infezione; esamina le prove che questa sindrome deriva da un’immunità cellulare disordinata; delinea le opzioni per il trattamento di pazienti con HLH associato a infezione; e discute le questioni relative all’emofagocitosi nelle malattie genetiche, maligne e autoimmuni. La base genetica delle sindromi emofagocitiche è stata esaminata in dettaglio.