In un giorno di fine estate del 1953, un giovane che presto sarebbe stato conosciuto come il paziente H.M. ha subito un intervento chirurgico sperimentale. Nel tentativo di curare le sue crisi debilitanti, un chirurgo ha rimosso parti del suo cervello, inclusa una parte di una struttura chiamata ippocampo. Le crisi sono cessate.

Sfortunatamente, per il paziente H.M., così ha fatto anche il tempo. Quando si è svegliato dopo l’intervento chirurgico, non poteva più formare nuovi ricordi a lungo termine, nonostante conservasse le normali capacità cognitive, il linguaggio e la memoria di lavoro a breve termine. Le condizioni del paziente H.M. alla fine hanno rivelato che la capacità del cervello di creare ricordi a lungo termine è un processo distinto che dipende dall’ippocampo.

Gli scienziati hanno scoperto dove vengono creati i ricordi. Ma il modo in cui sono fatti è rimasto sconosciuto.

Ora, i neuroscienziati della Harvard Medical School (HMS) hanno compiuto un passo decisivo nella ricerca per comprendere la biologia della memoria a lungo termine e trovare modi per intervenire quando la memoria è carente si verificano con l’età o la malattia.

In Nature il 9 dicembre, descrivono un meccanismo recentemente identificato che i neuroni nell’ippocampo del topo adulto usano per regolare i segnali che ricevono da altri neuroni, in un processo che appare critico per il consolidamento e il richiamo della memoria.

Lo studio è stato condotto da Lynn Yap, studente laureato in neurobiologia HMS, e Michael Greenberg, presidente di neurobiologia presso l’Istituto Blavatnik dell’HMS.

“Memoria è essenziale per tutti gli aspetti dell’esistenza umana. La questione di come codifichiamo i ricordi che durano una vita è fondamentale e il nostro studio arriva al cuore di questo fenomeno “, ha detto Greenberg, HMS Nathan Marsh Pusey Professore di Neurobiologia e autore corrispondente dello studio.

I ricercatori ob è servito che nuove esperienze attivino popolazioni sparse di neuroni nell’ippocampo che esprimono due geni, Fos e Scg2. Questi geni consentono ai neuroni di mettere a punto gli input dai cosiddetti interneuroni inibitori, cellule che smorzano l’eccitazione neuronale. In questo modo, piccoli gruppi di neuroni disparati possono formare reti persistenti con attività coordinata in risposta a un’esperienza.

“Questo meccanismo probabilmente consente ai neuroni di parlare meglio tra loro in modo che la prossima volta che un ricordo abbia bisogno di essere richiamati, i neuroni si attivano in modo più sincrono “, ha detto Yap.” Riteniamo che l’attivazione coincidente di questo circuito mediato da Fos sia potenzialmente una caratteristica necessaria per il consolidamento della memoria, ad esempio, durante il sonno, e anche per il richiamo della memoria nel cervello. “

Orchestrazione del circuito

Per formare i ricordi, il cervello deve in qualche modo collegare un’esperienza ai neuroni in modo che quando questi neuroni vengono riattivati, l’esperienza iniziale possa essere richiamata. Nel loro studio, Greenberg, Yap e il team hanno deciso di esplorare questo processo osservando il gene Fos.

Descritto per la prima volta nelle cellule neuronali da Greenberg e colleghi nel 1986, Fos viene espresso pochi minuti dopo che un neurone è stato attivato. Gli scienziati hanno approfittato di questa proprietà, utilizzando Fos come marker della recente attività neuronale per identificare le cellule cerebrali che regolano la sete, il torpore e molti altri comportamenti.

Gli scienziati hanno ipotizzato che Fos potrebbe svolgere un ruolo fondamentale nell’apprendimento e memoria, ma per decenni la funzione precisa del gene è rimasta un mistero.

Per indagare, i ricercatori hanno esposto i topi a nuovi ambienti e hanno esaminato i neuroni piramidali, le principali cellule dell’ippocampo. Hanno scoperto che popolazioni relativamente scarse di neuroni esprimevano Fos dopo l’esposizione a una nuova esperienza. Successivamente, hanno impedito a questi neuroni di esprimere Fos, utilizzando uno strumento basato su virus consegnato a un’area specifica dell’ippocampo, che ha lasciato inalterate altre cellule.

I topi che avevano Fos bloccato in questo modo hanno mostrato significativi deficit di memoria quando valutati in un labirinto che richiedeva loro di ricordare dettagli spaziali, indicando che il gene gioca un ruolo critico nella formazione della memoria.

I ricercatori hanno studiato le differenze tra i neuroni che esprimevano Fos e quelli che non lo facevano. Utilizzando l’optogenetica per attivare o disattivare gli input da diversi neuroni vicini, hanno scoperto che l’attività dei neuroni che esprimono Fos era più fortemente influenzata da due tipi di interneuroni.

I neuroni che esprimono Fos sono stati trovati per ricevere una maggiore attività- smorzamento o inibizione dei segnali da un tipo distinto di interneurone e diminuzione dei segnali inibitori da un altro tipo. Questi schemi di segnalazione sono scomparsi nei neuroni con espressione di Fos bloccata.

“La cosa critica di questi interneuroni è che possono regolare quando e quanto i singoli neuroni attivati da Fos si attivano, e anche quando si attivano rispetto ad altri neuroni in il circuito “, ha detto Yap.” Pensiamo di avere finalmente un controllo su come Fos può effettivamente supportare i processi di memoria, in particolare orchestrando questo tipo di plasticità del circuito nell’ippocampo.”

Immagina il giorno

I ricercatori hanno ulteriormente approfondito la funzione di Fos, che codifica per una proteina del fattore di trascrizione che regola altri geni. Hanno utilizzato il sequenziamento di singole cellule e schermi genomici aggiuntivi per identificare i geni attivati da Fos e hanno scoperto che un gene in particolare, Scg2, ha svolto un ruolo fondamentale nella regolazione dei segnali inibitori.

Nei topi con Scg2 silenziato sperimentalmente, Fos i neuroni attivati nell’ippocampo hanno mostrato un difetto nella segnalazione da entrambi i tipi di interneuroni. Questi topi avevano anche difetti nei ritmi theta e gamma, proprietà del cervello ritenute caratteristiche critiche dell’apprendimento e della memoria.

Studi precedenti avevano dimostrato che Scg2 codifica per una proteina neuropeptide che può essere scissa in quattro forme distinte, che vengono poi secreti. In questo studio, Yap e colleghi hanno scoperto che i neuroni sembrano utilizzare questi neuropeptidi per mettere a punto gli input che ricevono dagli interneuroni.

Insieme, gli esperimenti del team suggeriscono che dopo una nuova esperienza, un piccolo gruppo di neuroni esprimono contemporaneamente Fos, attivando Scg2 ei suoi neuropeptidi derivati, al fine di stabilire una rete coordinata con la sua attività regolata dagli interneuroni.

“Quando i neuroni vengono attivati nell’ippocampo dopo una nuova esperienza, non sono necessariamente collegati insieme in un modo particolare in anticipo “, ha detto Greenberg.” Ma gli interneuroni hanno perni assonali molto ampi, il che significa che possono connettersi e segnalare a molte cellule contemporaneamente. Questo può essere il modo in cui un gruppo sparso di neuroni può essere collegato insieme per codificare alla fine un ricordo. “

I risultati dello studio rappresentano un possibile meccanismo a livello molecolare e di circuito per la memoria a lungo termine. Gettano nuova luce sulla biologia fondamentale della formazione della memoria e hanno ampie implicazioni per le malattie della disfunzione della memoria.

I ricercatori osservano, tuttavia, che sebbene i risultati siano un passo importante nella nostra comprensione del funzionamento interno di ricordo, rimangono numerose domande senza risposta sui meccanismi appena identificati.

“Non siamo ancora alla risposta, ma ora possiamo vedere molti dei prossimi passi che devono essere presi”, ha detto Greenberg. “Se riusciamo a capire meglio questo processo, avremo nuove maniglie sulla memoria e su come intervenire quando le cose vanno male, sia nella perdita di memoria legata all’età o nei disturbi neurodegenerativi come il morbo di Alzheimer”.

I risultati rappresentano anche il culmine di decenni di ricerca, anche se aprono nuove strade di studio che probabilmente richiederanno altri decenni per essere esplorate, ha aggiunto Greenberg.

“Sono arrivato ad Harvard nel 1986, proprio come il mio articolo che descriveva è stata pubblicata la scoperta che l’attività neuronale può attivare i geni “, Egli ha detto. “Da quel momento, ho immaginato il giorno in cui avremmo scoperto come geni come Fos potrebbero contribuire alla memoria a lungo termine”.

Altri autori includono Noah Pettit, Christopher Davis, M. Aurel Nagy , David Harmin, Emily Golden, Onur Dagliyan, Cindy Lin, Stephanie Rudolph, Nikhil Sharma, Eric Griffith e Christopher Harvey.

Lo studio è stato sostenuto dal National Institutes of Health (concede R01NS028829, R01NS115965, R01NS089521 , T32NS007473 e F32NS112455), una borsa di studio Stuart HQ e Victoria Quan, una borsa di studio laureato del Dipartimento di Neurobiologia di Harvard, un Fondo Aramont.