Revisione medica del Dr. C.H. Weaver M.D. aggiornamento 9/2020

Il melanoma allo stadio III include tumori di qualsiasi spessore che si sono diffusi ai linfonodi regionali. Il trattamento ottimale del melanoma in stadio III consiste nella rimozione chirurgica del cancro seguita da un trattamento adiuvante sistemico per ridurre il rischio di recidiva del cancro e prolungare la sopravvivenza.

Trattamento chirurgico del melanoma in stadio III

Standard Il trattamento chirurgico per i pazienti con melanoma in stadio III consiste nella rimozione del tumore primario con margini fino a 2 centimetri (oltre un pollice) della pelle adiacente, a seconda dello spessore del tumore primario, e la rimozione di tutti i linfonodi regionali. I risultati dei pazienti con melanoma in stadio III si riferiscono principalmente all’estensione delle metastasi linfonodali.

La mappatura linfatica e la biopsia del linfonodo sentinella (SLNB) vengono utilizzate per valutare la presenza di cellule di melanoma nei linfonodi regionali in ordine per aiutare a determinare quali pazienti possono richiedere dissezioni linfonodali regionali (LND) e terapia adiuvante sistemica.

La SLNB deve essere eseguita prima dell’escissione ampia del melanoma primario per garantire una mappatura linfatica accurata. Se viene rilevato un melanoma metastatico, una dissezione completa dei linfonodi (CLND) può essere eseguita in una seconda procedura. I pazienti possono essere considerati per un CLND se il / i nodo / i sentinella è microscopicamente o macroscopicamente positivo. (1-5)

Trattamento sistemico adiuvante del melanoma in stadio III

La terapia sistemica è qualsiasi trattamento diretto a distruggere le cellule tumorali in tutto il corpo. Molti pazienti con melanoma in stadio III sono ad alto rischio di recidiva della malattia perché le cellule tumorali non rilevabili chiamate micrometastasi si sono già staccate dal cancro primario e hanno viaggiato attraverso il sistema linfatico e sanguigno in altre posizioni del corpo. L’erogazione del trattamento del cancro sistemico dopo l’intervento chirurgico viene definita terapia “adiuvante”. (6,7,8)

Il trattamento adiuvante del melanoma in stadio III con nuovi farmaci antitumorali di precisione e farmaci immunoterapici è lo standard di cura perché ritardano il tempo alla recidiva del cancro e prolungano la sopravvivenza.

Terapia adiuvante sistemica per il melanoma in stadio III

Farmaci antitumorali di precisione

Farmaci antitumorali di precisione che prendono di mira la genetica la composizione del cancro e l’immuno-oncologia (farmaci che usano il sistema immunitario per aiutare a combattere il cancro) migliorano i risultati degli individui con melanoma rispetto alla chemioterapia tradizionale. Queste terapie sono progettate per colpire le cellule tumorali riducendo al minimo i danni alle cellule normali e sane . I test genomici del cancro di un paziente per biomarcatori unici possono identificare le differenze a livello genetico e determinare quale sia la medicina di precisione migliore.

Le attuali linee guida del NCCN affermano che i pazienti con stadi IIIA, IIIB, IIIC / Il melanoma D (linfonodo sentinella positivo) deve essere trattato con un “Inibitore del Checkpoint” o la combinazione di Tafinlar / Mekinst per i pazienti con mutazione attivante BRAFV600.

Per i pazienti con satellite microscopico in stadio III o malattia in transito , la terapia sistemica può essere presa in considerazione se non hanno evidenza di malattia dopo l’intervento chirurgico o una resezione non completa. Le opzioni di terapia locale per l’escissione meno che completa includono talimogene laherparepvec (T-VEC), Bacille Calmette-Guérin (BCG), interferone o interleuchina-2, imiquimod topico per lesioni cutanee superficiali e considerazione della radioterapia se non utilizzata in precedenza. Le opzioni terapeutiche regionali includono melfalan somministrato mediante perfusione isolata dell’arto o infusione isolata dell’arto.

BRAF & MEK chinasi Inibitori

I geni BRAF e MEK sono noti per svolgere un ruolo nella crescita cellulare e le mutazioni di questi geni sono comuni in diversi tipi di cancro. Circa la metà di tutti i melanomi porta una specifica mutazione BRAF nota come V600E. Questa mutazione produce una versione anormale della chinasi BRAF che stimola la crescita del cancro. Alcuni melanomi portano un’altra mutazione nota come V600K. Gli inibitori di BRAF e MEK bloccano l’attività delle mutazioni V600E e V600K rispettivamente. (8-12)

Inibitori di BRAF

• Zelboraf® (vemurafenib) BRAF V600E chinasi inibitore
• Tafinlar® (dabrafenib) BRAF V600E chinasi inibitore
• Braftovi® ** (** enorafenib) BRAF inibitore

MEK inibitori

• Mekinist® (trametinib) MEK V600 chinasi inibitore
• Cotellic® (cobimetinib) MEK V600 chinasi inibitore
• Mektovi® (binimetinib) MEK inibitore

Terapia di combinazione

La combinazione di un BRAF e un inibitore del MEK sembra diminuire l’emergenza della resistenza alla malattia che si verifica nei pazienti trattati con la sola inibizione di BRAF. La combinazione di Taflinar più Mekinist migliora significativamente la sopravvivenza rispetto al trattamento con Taflinar in monoterapia, rispetto alla terapia senza adiuvante.La combinazione ha ridotto il rischio di recidiva della malattia o di morte del 53% e il tasso di sopravvivenza globale a 3 anni è stato dell’86% nel gruppo in terapia di combinazione rispetto al 77%. Le percentuali complessive di sopravvivenza libera da recidive a 4 anni sono state riportate al 54% rispetto al 38% con il placebo. (12)

Immuno-oncologia

Anche il trattamento immunoterapico del melanoma è diventato un trattamento standard. Il sistema immunitario è una rete di cellule, tessuti e sostanze biologiche che difendono il corpo da virus, batteri e cancro. Il sistema immunitario riconosce le cellule tumorali come estranee e può eliminarle o tenerle sotto controllo, fino a un certo punto. Le cellule tumorali sono molto brave a trovare modi per evitare la distruzione immunitaria, tuttavia, l’obiettivo dell’immunoterapia è aiutare il sistema immunitario ad eliminare le cellule tumorali attivando direttamente il sistema immunitario o inibendo i meccanismi di soppressione del cancro. (6,7 )

PD-1 “Inibitori del checkpoint”: PD-1 è una proteina che inibisce alcuni tipi di risposte immunitarie, consentendo alle cellule tumorali di eludere un attacco da parte delle cellule immunitarie. Opdivo (nivolumab) e Keytuda (pembrolizumab) sono inibitori del checkpoint che bloccano la via del PD-1 e possono migliorare la capacità del sistema immunitario di combattere il cancro. Sia Keytruda che Opdivo sono approvati come terapia adiuvante per il melanoma perché migliorano la sopravvivenza. Opdivo ha anche dimostrato di essere superiore a Yervoy per la gestione del melanoma in stadio IIIb / c dopo resezione chirurgica completa. (6,7)

Yervoy® (ipilimumab) è un anticorpo monoclonale che prende di mira il CTLA4, che si trova sulla superficie dei linfociti T. Si pensa che CTLA4 inibire le risposte immunitarie mirando a questa molecola, Yervoy potenzia la risposta del sistema immunitario contro le cellule tumorali. È stato dimostrato che Yervoy migliora la sopravvivenza nei pazienti con melanoma in stadio III ad alto rischio di recidiva dopo resezione chirurgica completa. (7) È stato anche dimostrato che Yervoy è superiore al trattamento con interferone per la malattia in stadio III. (17)

Terapia intralesionale

Imlygic® (talimogene laherparepvec), la prima terapia virale oncolitica approvata dalla FDA, è approvata per il trattamento dei siti di melanoma nella pelle e nei linfonodi che non possono essere rimossi chirurgicamente. Imlygic viene somministrato attraverso una serie di iniezioni direttamente nel melanoma nel corso di 6 mesi.

Imlygic è una terapia contro il virus dell’herpes oncolitico vivo geneticamente modificato. Quando Imlygic viene iniettato nella sede del cancro, il virus dell’herpes modificato si replica all’interno delle cellule tumorali e fa sì che le cellule tumorali si rompano e muoiano. Imlygic può anche promuovere la riduzione del tumore, innescare una risposta immunitaria sistemica e prolungare la sopravvivenza in alcuni pazienti con melanoma avanzato. Dopo aver agito localmente all’interno del tumore, è destinato a stimolare una risposta immunitaria contro le cellule tumorali in altre parti del corpo.

I risultati preliminari hanno mostrato che il 64% dei tumori iniettati si è ridotto della metà. Il vaccino ha ridotto i tumori che sono stati iniettati direttamente così come quelli che non sono stati iniettati, indicando che il vaccino stava attivando il sistema immunitario per combattere i tumori a distanza. (15)

Strategie per migliorare il trattamento

I progressi compiuti nel trattamento del melanoma sono il risultato della partecipazione dei pazienti a studi clinici. Attualmente, ci sono diverse aree di esplorazione attiva volte a migliorare il trattamento del melanoma.

Farmaci antitumorali di precisione & Immunoterapia: promettenti come tutti i nuovi farmaci in genere smettono di funzionare a un certo punto perché le cellule di melanoma trovano un altro percorso che consente loro di ricominciare a crescere. In molti tumori, la terapia di combinazione migliora la sopravvivenza e porta a cure rispetto al trattamento con un singolo agente. Oltre a sviluppare nuovi farmaci antitumorali di precisione e immunoterapie, i ricercatori stanno testando varie combinazioni di due o più farmaci con risultati incoraggianti.

BRAF & MEK *: * The la combinazione di un nuovo inibitore di BRAF Braftovi (encorafenib) con un MEK Mektovi (binimetinib) ha ritardato significativamente la recidiva del cancro rispetto al trattamento con Zelboraf (vemurafenib) da solo. Zelboraf è stato il primo inibitore di BRAF approvato per il trattamento del melanoma avanzato e ha rappresentato una svolta grazie al miglioramento significativo della sopravvivenza rispetto alla chemioterapia, sostituendo quest’ultimo come opzione di trattamento. (16)

Vaccini: attualmente, nessun vaccino è stato approvato per il trattamento del melanoma. I vaccini contro il melanoma producono risposte, spesso drammatiche, in alcuni pazienti, ma gli effetti sono tutt’altro che coerenti.