Classificazione

Questa grande famiglia di malattie granulomatose comprende infezioni, vasculiti, disturbi immunologici, difetto della leucociti ossidasi, ipersensibilità, sostanze chimiche, e neoplasia (tabella 1). La diagnosi e la gestione differenziale richiedono un’abile interpretazione dei risultati clinici e istologici5 (tabella2).

(1) INFEZIONI

Le infezioni sono le cause più comuni di malattia granulomatosa disseminata (Tavolo 2). Alcuni esperti considerano un’infezione come la causa principale di tutti questi disturbi, ma in alcuni resta ancora inosservata; negli ultimi dieci anni i progressi nelle tecniche di diagnostica molecolare hanno consentito l’identificazione di organismi causali che in precedenza non erano stati riconosciuti. Ad esempio, la malattia da graffio di gatto è dovuta alla Bartonella henselae e alla malattia di Whipple dovuta a Tropheryma whippeli. Le cause infettive sono sospette ma non ancora stabilite per sarcoidosi, morbo di Crohn, cirrosi biliare primaria, malattia di Kikuchi, granulomatosi di Langerhans e malattia granulomatosa cronica dell’infanzia. L’eziologia, il decorso, la prognosi e il trattamento delle infezioni granulomatose sono stati rivisti altrove.6 La presente revisione richiama l’attenzione su alcune che attualmente danno luogo a confusione diagnostica.

Infezioni da micobatteri

Questo una grande famiglia di micobatteri è responsabile di malattie granulomatose di molti sistemi diversi (tabella 3). L’organismo invasore è accolto da una vigorosa reazione di ipersensibilità cellulo-mediata che coinvolge i macrofagi, i linfociti Th1 e le loro citochine. La reazione a catena della polimerasi (PCR) ha scoperto DNA micobatterico nel tessuto sarcoide e l’RNA micobatterico è stato estratto dalla milza sarcoide mediante ibridazione DNA / RNA in fase liquida dando luogo a false speculazioni riguardanti l’eziologia della sarcoidosi.

Granuloma micobatterico della piscina (acquario)

Il micobatterio marinum causa il granuloma della piscina (acquario). Sebbene l’infezione cutanea primaria possa essere poco appariscente, i linfonodi drenanti sono ampiamente coinvolti e caseosi. Un quadro microscopico simile, con cospicua infiltrazione di plasmacellule, è associato a granulomi dovuti ad altri micobatteri opportunistici. I granulomi di acquario si sviluppano in persone con lievi abrasioni che immergono le mani in vasche di pesci tropicali. Di solito si forma un granuloma solitario, nodulo o pustola, che può ulcerarsi o suppurare; tuttavia, lesioni multiple possono estendersi lungo la linea dei vasi linfatici.

I campioni bioptici coltivati su terreno Löwenstein-Jensen a temperatura ambiente producono colonie micobatteriche pigmentate in 2-4 settimane. La risposta al trattamento è variabile e non drammatica. Sono stati proposti farmaci antitubercolari, cotrimossazolo e dosi elevate di minociclina.

Lo sviluppo e l’applicazione di tecniche molecolari come la PCR potrebbe in futuro consentire una diagnosi più accurata.

Attenzione anche a granuloma di riccio di mare dei piedi nei bagnanti e nei pescatori che calpestano i ricci di mare.

Ulcera di Buruli

Il Mycobacterium ulcerans è la causa delle ulcere di Buruli cutanee croniche, relativamente indolori. La malattia è più diffusa in Africa e in Australia. L’organismo provoca estese ulcere minate sulla superficie estensoria delle estremità. I centri delle ulcere sono necrotici e i bordi sono minati; gli organismi si trovano solitamente alla periferia, dove il tessuto di granulazione è più esteso. Sebbene sia relativamente facile diagnosticare le ulcere cutanee di Buruli sulla base delle caratteristiche cliniche e dei risultati istologici, l’identificazione microbiologica dei micobatteri causali può talvolta essere piuttosto difficile, richiedendo lunghi periodi di coltura. Tecniche più recenti come la cromatografia in fase gassosa stanno diventando utili per l’identificazione dei bacilli acido-resistenti in sottocolture a bassa conta.

Micosi granulomatose

Le infezioni fungine granulomatose imitano la sarcoidosi in tutto il mondo. È importante riconoscere o escludere funghi localizzati in un sistema o disseminati; in particolare, la meningite fungina granulomatosa deve essere distinta dalla sarcoidosi mediante tutte le tecniche disponibili (tabella4).

Malattia di Whipple

Caso singolo di George Hoyt Whipple il rapporto descriveva un missionario medico di 37 anni che presentava febbre, poliartrite e steatorrea.7 Si tratta di una malattia granulomatosa multisistemica cronica che colpisce i maschi bianchi di mezza età, che si presenta con febbre, poliartrite, perdita di peso e diarrea che progredisce fino al malassorbimento. Possono esserci epatosplenomegalia e linfoadenopatia generalizzata. La biopsia del linfonodo, del fegato o dell’intestino tenue rivela focolai di macrofagi schiumosi con colorazione PAS in tutti i siti. Il materiale PAS positivo all’interno di questi istiociti corrisponde ai lisosomi contenenti corpi bacilliformi. La microscopia elettronica rivela bacilli a forma di bastoncello, chiamati bacilli di Whipple o T whippelii o organismo batterico associato a Whipple.8 Gli acidi nucleici estratti da un campione bioptico endoscopico dell’intestino tenue prossimale di un paziente con malattia di Whipple sono stati sottoposti a sequenziamento e amplificazione dei nucleotidi mediante PCR. Il prodotto di PCR risultante dal DNA ribosomiale batterico 16S è stato quindi oggetto di una ricerca in database computerizzata per le sequenze di rRNA più simili ad esso. Ha dimostrato che i bacilli di Whipple avevano più probabilità di appartenere alla famiglia dei batteri Gram positivi di i generi rhodococcus, streptomyces e arthrobacter e più debolmente correlati ai micobatteri. I primer PCR per T whippeli ora forniscono un’utile tecnica diagnostica.9

Malattia da graffio di gatto

La malattia da graffio di gatto o febbre è nota anche come linforeticolosi benigna o linfoadenite granulomatosa regionale. Si manifesta solo negli esseri umani, in particolare in quelli che vengono graffiati o morsi dai gattini e quindi p linfoadenite regionale prossimale al sito della lesione. Il coinvolgimento primario è quello dei linfonodi, che per primi mostrano iperplasia linfoide. Successivamente, granulomi sparsi con aree centrali di necrosi si uniscono per formare ascessi. B henselae è il bacillo Gram negativo responsabile. Viene identificato mediante ibridazione PCR e test di anticorpi fluorescenti indiretti.

Le caratteristiche istopatologiche della malattia da graffio di gatto non sono diagnostiche e possono essere scambiate per tularemia, linfogranuloma venereo, sifilide, brucellosi, infezioni da micobatteri atipici, infezioni fungine, e toxoplasmosi. La colorazione con argento Warthin-Starry viene utilizzata per rilevare B henselae, che può essere presente nella fase iniziale della malattia. Un antigene del test cutaneo è stato prodotto dal pus linfonodale. Viene inoculato per via intradermica e il grado di indurimento e di eritema viene misurato a 48 ore.

Il test cutaneo dell’antigene del graffio di gatto è positivo in circa il 90% dei pazienti che sono clinicamente sospettati di avere la malattia. Questo test diventerà ridondante quando le tecniche per amplificare sequenze nucleotidiche specifiche con PCR entreranno in uso generale. Non esiste una risposta ben riconosciuta agli antibiotici e il recupero di solito avviene senza trattamento.

Malattia di Kikuchi

Questo disturbo è stato descritto nel 1972 da un patologo giapponese ed è caratterizzato da linfoadenite che mostra iperplasia delle cellule del reticolo focale, detriti nucleari e fagocitosi.9 Clinicamente è presente una linfoadenopatia cervicale dolorosa localizzata con un prodromo delle vie respiratorie superiori. La maggior parte dei casi si verifica in donne di età inferiore ai 30 anni. La malattia di Kikuchi è diffusa in tutto il mondo ed è stata spesso confusa con toxoplasmosi, malattia da graffio di gatto, tubercolosi, mononucleosi infettiva e linfoma non Hodgkin. Un’eziologia virale è fortemente sospettata sulla base delle caratteristiche cliniche, sebbene studi sierologici e ultrastrutturali non abbiano ancora identificato un agente infettivo.10

(2) VASCULITE

La famiglia delle granulomatosi vasculitiche comprende la granulomatosi di Wegener, la granulomatosi sarcoidale necrotizzante, la sindrome di Churg-Strauss, la granulomatosi linfomatoide s, poliarterite nodosa, granulomatosi broncocentrica, arterite a cellule giganti e lupus eritematoso sistemico. Occasionalmente possono essere confusi con la sarcoidosi e la polmonite da ipersensibilità (alveolite allergica estrinseca), quindi è essenziale un’attenta sintesi clinicopatologica (tabella 5).

La vasculite granulomatosa è un piccolo gruppo di malattie sistemiche di causa sconosciuta e patogenesi oscura. È stato a lungo considerato che siano coinvolti meccanismi immunitari sia umorali che cellulari e una cascata di citochine possa influenzare il loro corso. La gestione futura potrebbe infatti dipendere dalla manipolazione di questa rete di citochine.

(3) ABERAZIONI IMMUNOLOGICHE

L’agente causale o l’insulto antigenico rimane non riconosciuto in molti disturbi granulomatosi, quindi sono maldestramente raggruppati come un gruppo in cui un disturbo immunologico gioca un ruolo importante. Attendono che venga trovata la causa o che il processo immunitario venga meglio compreso. In questa categoria rientrano la sarcoidosi, la cirrosi biliare primitiva, la malattia granulomatosa epatica, la granulomatosi di Langerhans, la granulomatosi orofacciale, la malattia di Peyronie, la sindrome di Blau, l’ipogammaglobulinemia e la malattia del complesso immunitario.

Sarcoidosi

La sarcoidosi è una malattia multisistemica di causa sconosciuta che colpisce più comunemente i giovani adulti e che si presenta frequentemente con linfoadenopatia ilare, infiltrazione polmonare, lesioni oculari e cutanee. La diagnosi è stabilita in modo più sicuro quando risultati clinico-radiologici ben riconosciuti sono supportati da risultati istologici evidenza di granuomi epitelioidi diffusi in più di un sistema. La sarcoidosi multisistemica deve essere differenziata dalle reazioni locali del tessuto sarcoide. Esiste uno squilibrio dei sottogruppi CDT4: T8, un afflusso di cellule helper Th1 ai siti di attività, iperattività delle cellule B e circolazione di immunocomplessi. I marcatori di attività includono livelli elevati di enzima di conversione dell’angiotensina sierica e chemioattrici monociti proteina attante-1; metabolismo anormale del calcio; un test cutaneo Kveim-Siltzbach positivo; assorbimento intratoracico del gallio radioattivo; e anormale angiografia con fluoresceina.

Il decorso e la prognosi sono correlati alla modalità di insorgenza. Un esordio acuto di solito preannuncia un decorso autolimitato di risoluzione spontanea mentre un esordio insidioso può essere seguito da una fibrosi progressiva implacabile. I corticosteroidi alleviano i sintomi, sopprimono la formazione di granulomi (inclusi i granulomi di Kveim-Siltlzbach) e normalizzano entrambi i livelli dell’enzima di conversione dell’angiotensina sierica e l’assorbimento del gallio. Una sintesi di caratteristiche cliniche, radiologia, istologia, cambiamenti biochimici e anomalie immunologiche aiuta a distinguerlo dalle reazioni locali non specifiche del tessuto sarcoide.

Il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) è una citochina proinfiammatoria ampiamente riconosciuto e implicato in disturbi infiammatori inclusa la sarcoidosi. È inibito dal recettore del fattore di necrosi tumorale (TNF-R) che è riconosciuto in due forme recettori p55 (CD120a) e p75 (CD1206). Questo equilibrio TNF-TNF-R a favore dell’inibizione può rappresentare un meccanismo omeostatico che protegge il paziente da un’eccessiva produzione di TNF nella sarcoidosi. TNF-R p55 è aumentato nello stadio I più della sarcoidosi nello stadio II / III, suggerendo che l’omeostasi è responsabile di un esito più benigno in questa fase iniziale della sarcoidosi.11

Morbo di Crohn

La causa più comune di infiammazione granulomatosa nel tratto gastrointestinale è il morbo di Crohn. Questa reazione sembra concentrarsi sui vasi sanguigni della parete intestinale causando un infarto gastrointestinale multifocale. Possono essere associate alterazioni polmonari, tra cui vasculite polmonare, infiltrazione linfocitica interstiziale granulomatosa, alveolite e fibrosi interstiziale. I macrofagi alveolari possono mostrare un’aumentata produzione spontanea di anioni superossido. Un aumento delle cellule CD4 si trova nel fluido broncoalveolare e persino nell’espettorato. Gli aumenti degli anticorpi sierici includono l’anticorpo antireticulina, l’anticorpo antisaccharomyces cerevisiae (ASCA) e l’anticorpo citoplasmatico p-antineutrofili (ANCA). Esiste una concordanza tra ASCA e p-ANCA. L’ASCA si manifesta fino al 60% dei pazienti, in particolare con la malattia di Crohn familiare; e l’ASCA è evidente nel 20% dei parenti di primo grado.51213

Cirrosi biliare primitiva (PBC)

PBC è una colangite distruttiva cronica non suppurativa14 in cui i granulomi epitelioidi sono in stretta associazione con i dotti biliari. Predomina nelle donne in età riproduttiva e si distingue per la presenza di anticorpi mitocondriali sierici. È classificato come autoimmune disturbo e si sovrappone ad altre malattie autoimmuni, tra cui la sindrome di Sjogren, l’artrite reumatoide, la calcinosi, la sindrome della teleangectasia (CREST) dello scleroderma dell’esofago di Raynaud, la sclerodermia e il lupus eritematoso sistemico.

L’apoptosi dei colangiociti è responsabile della distruzione dei dotti biliari. all’espressione aberrante del principale autoantigene, la subunità E2 del complesso piruvato deidrogenasi. Ci sono alcune prove che la PBC con titoli elevati di anticorpi antinucleari progredisce più lentamente e si traduce in una prognosi migliore rispetto a quelli con anticorpi antinucleari a basso titolo o negativi.

L’istologia della PBC può essere granulomatosa o in alternativa eosinofila. Ciò potrebbe essere dovuto all’influenza predominante della cascata di citochine Th1 che produce granulomi o della cascata Th2 che causa una risposta eosinofila?

L’eziologia della PBC rimane sconosciuta.Esistono somiglianze tra Escherichia coli e componenti mitocondriali; è possibile la reattività crociata tra i mitocondri dei dotti biliari e i batteri. Una maggiore incidenza di infezioni del tratto urinario da Gram negativi è riconosciuta nella PBC. È stato paragonato al rigetto cronico del trapianto contro l’ospite con un cambiamento strutturale simile nei dotti biliari, lacrimali e pancreatici, che hanno un’alta concentrazione di antigeni HLA di classe II sulla superficie epiteliale.

A è allegata la diagnosi differenziale di alcune malattie granulomatose epatiche (tabella 6).

Granulomatosi cellulare di Langerhans

Il termine granulomatosi cellulare di Langerhans si riferisce a disturbi proliferativi degli istiociti, precedentemente indicati come istiocitosi X. Comprende un gruppo di disturbi di eziologia sconosciuta caratterizzati da infiltrazione granulomatosa dei polmoni, ossa, pelle, linfonodi e cervello.515 Le condizioni cliniche sono state conosciute con diversi nomi, in base al tipo di presentazione, ai siti di coinvolgimento, alla velocità dei progressi e il grado di disfunzione immunitaria associata. Includono il granuloma eosinofilico, la malattia di Letterer-Siwe e la malattia di Hand-Schüller-Christian. Sono espressioni diverse dello stesso disturbo di base, in cui la proliferazione delle cellule di Langerhans è dovuta a disturbi dell’immunoregolazione.

Gli istiociti di Langerhans sono cellule macrofagi monociti derivate dal midollo osseo; comprendono “cellule epidermiche di Langerhans, cellule di Kupffer” nel fegato, osteoclasti e macrofagi alveolari. Sono macrofagi funzionanti positivi all’antigene leucocitario umano DR che presentano l’antigene alle cellule T e svolgono un ruolo nell’immunità cellulo-mediata. A differenza degli istiociti, le cellule di Langerhans possono essere colorate immunoistochimicamente per la proteina S-100 e OKT-6.

La biopsia polmonare rivela un essudato cellulare misto, cellule schiumose, eosinofili e corpi X caratteristici (granuli di Birbeck) nei macrofagi . Langerhans “o X body sono una caratteristica ultrastrutturale nel 90% dei pazienti. Sono identici ai granuli nelle cellule epidermiche di Langerhans e sono costituiti da strutture intracitoplasmatiche a forma di bastoncello, piatto o coppa pentalaminari. La presenza di questi granuli di Birbeck ultrastrutturali a forma di racchetta da tennis è diagnostica del disturbo. Hanno un’attività di adenosina trifosfato di superficie identificabile da fluorescenza aurea. Queste cellule diagnostiche sono facilmente reperibili mediante lavaggio broncoalveolare e questa tecnica può rendere superflua la biopsia polmonare. Potrebbe anche essere un mezzo probabile per rilevare un possibile agente causale in futuro.

Granulomatosi orofacciale (Melkersson -Sindrome Rosenthal)

Si tratta di una rara malattia granulomatosa della bocca e dei tessuti adiacenti, che coinvolge la mucosa orale, la gomma, le labbra, la lingua, la faringe, le palpebre e la pelle del viso.

Melkersson ha descritto un’associazione tra edema facciale e paralisi facciale.16 Rosenthal ha aggiunto le caratteristiche della lingua plicata o della lingua scrotale.17 Altre caratteristiche cliniche includono cheilite granulomatosa, edema e gengive e cuoio capelluto, disfunzione delle ghiandole salivari, blefarite granulomatosa, nevralgia del trigemino, fenomeno di Raynaud e persino vulvite granulomatosa ipertrofica cronica.1819 I pazienti con questo disturbo non presentano alterazioni della radiografia del torace, né uveite; e il test cutaneo Kveim-Siltzbach è negativo. Questo raro disturbo può essere immunologicamente mediato per il repertorio del recettore B delle cellule T (TCRVB) è limitato.20 Ciò è evidente nei linfociti della mucosa orale ed è associato a un’espansione clonale locale delle cellule T. Queste caratteristiche suggeriscono una reazione di tipo ritardato in risposta a un antigene sconosciuto. Il rilascio locale di citochine può essere responsabile della reazione granulomatosa.

Sindrome di Blau

Edward Blau è un pediatra del Wisconsin che ha descritto una malattia granulomatosa multisistemica della pelle, degli occhi e delle articolazioni, simile sarcoidosi infantile.21 L’istologia può essere indistinguibile, quindi i pediatri dovrebbero essere consapevoli delle differenze significative tra i due disturbi. La manifestazione più frequente è il gonfiore dei polsi, delle dita, delle caviglie e dei gomiti nella prima decade di vita. A causa dell’istologia granulomatosa del tessuto sinoviale, può essere diagnosticata erroneamente come tubercolosi ossea. Ci può essere una progressione delle contratture in flessione delle articolazioni (campodattilia) a causa di cicatrici fibrotiche post-infiammatorie nei punti di inserimento dei tendini flessori delle dita e dei piedi. È presente un’eruzione papulare rossa granulomatosa di la pelle con una distribuzione a farfalla sul viso. Coincide con le esacerbazioni dell’irite granulomatosa.

La sindrome di Blau è una malattia multisistemica in wh ich non c’è coinvolgimento polmonare; questa può essere una differenza importante rispetto ad altri disturbi granulomatosi.

I granulomi della sindrome di Blau sono indistinguibili da quelli della sarcoidosi mediante microscopia ottica o immunocitochimica. Tuttavia sono assenti asteroidi, corpi di Schaumann e conchoidali, organismi, calcificazioni e inclusioni cristalline, necrosi e deposizione di fibrina.

Ipogammaglobulinemia granulomatosa

In rare occasioni, ci si chiede se il paziente abbia ipogammaglobulinemia o sarcoidosi o entrambi. Sorge confusione poiché entrambe le condizioni possono presentarsi con granulomi multisistemici, ipersplenismo e scarsa immunità cellulare. l’ipogammaglobulinemia può essere un deficit selettivo di IgA o un deficit più diffuso di IgA, IgG e IgM. Esiste un’evidenza clinica al letto del paziente di perdita della funzione dei linfociti B e T, che è evidente anche dai test linfoproliferativi in vitro.

(4) DIFETTI DELL’OSSIDASI LEUCOCITA

L’uccisione dei batteri dipende da un’esplosione dell’attività enzimatica respiratoria che porta alla produzione di perossido di idrogeno e superossido in fagociti. I neutrofili nella malattia granulomatosa cronica dell’infanzia (CGDC) non sono in grado di uccidere alcuni batteri ingeriti perché sono carenti di enzimi necessari per questo scoppio respiratorio del superossido. Questi enzimi difettosi possono essere nicotinamide adenina dinucleotide fosfato (NADPH) ossidasi, mieloperossidasi, citocromo B, piruvato chinasi, glucosio-6-fosfato deidrogenasi o la mancanza di lisozima o lattoferrina, ognuno dei quali forse contribuisce a un profilo clinico diverso. Il classico disturbo legato all’X si verifica nei ragazzi di età compresa tra circa 5 anni, che presentano epatosplenomegalia, linfoadenopatia generalizzata, lesioni cutanee granulomatose piangenti e infiltrazione polmonare miliare diffusa. La storia è di granulomi sarcoidi multisistemici. Esiste più di una forma legata all’X e anche più di una varietà autosomica recessiva, poiché esiste più di un meccanismo per avviare il metabolismo ossidativo.22 I pazienti con CGDC soffrono di infezioni da stafilococchi produttori di catalasi ed enterobatteri. Gli organismi privi di catalasi forniscono ai neutrofili il perossido di idrogeno per la loro stessa distruzione. Pertanto, gli organismi catalasi negativi, come gli pneumococchi o gli streptococchi, non presentano alcun problema per questi pazienti. I leucociti neutrofili di pazienti normali con infezioni batteriche riducono il nitroblue tetrazolio da incolore per formare granuli di formazano blu-neri nel citoplasma. Ciò non si verifica nei leucociti dei bambini CGDC o nelle madri della varietà legata all’X. La varietà legata all’X è dovuta a mutazioni nel gene della subunità gp 120-phox del citocromo b dei fagociti, un componente essenziale della NADPH ossidasi che genera superossido. La maggior parte dei pazienti ha livelli non rilevabili di citocromo be nessuna attività della NADPH ossidasi dei fagociti. Questo dà origine a infezioni batteriche e fungine potenzialmente letali durante l’infanzia. Alcuni pazienti hanno un decorso più lieve perché mantengono una certa attività del citocromo NADPH ossidasi.

L’IFN-γ si è dimostrato utile per migliorare le difese dell’ospite e quindi ridurre l’incidenza di infezioni potenzialmente letali, in particolare quelle caratterizzate dalla persistenza nei macrofagi (toxoplasmosi, leishmaniosi e micobatteriosi) .9

Thrasher et al hanno utilizzato un vettore di adenovirus che esprime p47-phox per trasdurre i monociti difettosi dei pazienti.23 La colorazione con nitroblue tetrazolio ha indicato che l’attività dell’ossidasi NADPH è stata ripristinata in quelle cellule. Questa tecnica offre un mezzo rapido per la diagnosi molecolare e indica un futuro terapeutico della trasduzione genica.

Malattia granulomatosa cronica negli adulti (CGD)

La malattia granulomatosa cronica è riconosciuta più comunemente in adulti. Sebbene sia ancora raro, dovrebbe essere escluso negli adulti con granulomi o infezioni inspiegabili.24 La profilassi antibiotica e l’uso di IFN-γ ha consentito ai bambini, principalmente con ced gp91-phox (X91-CGD), da presentare per la prima volta nella vita dei giovani adulti. L’NBT è insufficiente come test di screening perché può fornire valori vicini alla normalità negli adulti. Dovrebbe essere integrato dalla chemoluminescenza o dalla riduzione del citocromo b. Ciò è importante per i vantaggi di una diagnosi e un trattamento precoci, della profilassi delle infezioni e della consulenza genetica.

(5) PNEUMONITE IPERSENSIBILE (ALVEOLITE ALLERGICA ESTRINSECA)

L’inalazione ripetuta di vari antigeni può provocano una risposta infiammatoria granulomatosa negli spazi broncoalveolari e nell’interstizio dando origine a una famiglia di malattie polmonari denominate polmonite da ipersensibilità o alveolite allergica estrinseca. I membri più riconosciuti della famiglia sono i polmoni degli agricoltori “polmoni, allevatori di piccioni” e la febbre dell’umidificatore. Il quadro clinico può essere acuto ed esplosivo, subacuto e insidioso, oppure cronico e protratto; tosse e dispnea da sforzo, affaticamento e perdita di peso sono comuni. Lo stadio finale è caratterizzato da funzione polmonare restrittiva irreversibile e insufficienza cardiaca.La patogenesi implica una complessa interazione di immunocomplessi circolanti, ipersensibilità immediata e un’immunità cellulo-mediata esuberante. La diagnosi è stabilita da una storia di esposizione professionale; suggestivi cambiamenti clinici e radiologici; e dimostrazione di precipitazione di anticorpi sierici. I crepitii inspiratori medio-tardivi e l’assenza di clubbing con le dita sono caratteristiche notevoli. È anche degno di nota un aumento dei linfociti T CD8 + nel fluido broncoalveolare.

(6) CHIMICI

Esistono quattro sostanze chimiche che formano i granulomi: berillio, zirconio, silice e talco. p>

La malattia da berillio colpisce principalmente i polmoni a seguito di inalazione di berillio solubile e finemente particolato e dei suoi sali. L’impianto diretto può anche dare origine a ulcere cutanee e noduli. La malattia polmonare può essere acuta o cronica (CBD); la prima è una polmonite chimica dopo una massiccia esposizione ai fumi mentre il CBD è una malattia granulomatosa cronica. È dovuto all’esposizione professionale in una varietà di processi industriali, lavoratori delle leghe, lavoratori della ceramica e ingegneri spaziali e atomici. I sintomi respiratori sono in sintonia con la fibrosi diffusa e nodulare dei polmoni, con ispessimento pleurico e alterazioni cistiche tardive. Il granuloma contiene una varietà di corpi di inclusione, Schaumann e asteroide; sono i prodotti finali delle cellule epitelioidi che secernono attivamente. I criteri diagnostici includono la storia di esposizione; caratteristiche clinicooradiologiche coerenti, istologia granulomatosa e analisi dei tessuti per il berillio.

Zirconio

Questa sostanza chimica è stata riconosciuta come causa dei granulomi ascellari deodoranti in individui sensibilizzati. Una soluzione 1:10 000 di cloruro di zirconio o nitrato inoculata per via intradermica ha prodotto un nodulo palpabile che, alla biopsia, ha rivelato tessuto sarcoide. Questo era specifico per l’ipersensibilità allo zirconio. Questo test cutaneo è molto simile al test cutaneo Kveim-Siltzbach per la sarcoidosi. Lo zirconio non è più nei deodoranti, quindi questi granulomi ascellari non sono più visibili. Tuttavia è di un certo interesse accademico che ci siano quattro disturbi granulomatosi in cui i test cutanei si comportano in questo modo peculiare, imitando il test di Kveim-Siltzbach. Gli altri due sono stati il patch test al berillio e il test cutaneo Mitsuda nella lebbra lepromatosa.

Silicosi

L’inalazione di silice pura può essere seguita da fibrosi polmonare nodulare densa e raramente diffusa. Il granuloma di silice è facilmente identificato dalla presenza di cristalli birifrangenti cristallini nei macrofagi con corpo estraneo piuttosto che nelle cellule giganti di tipo Langhans.

Granulomatosi polmonare da talco

Ciò è dovuto all’inalazione di talco sotto forma di polvere di talco o mediante somministrazione endovenosa ripetuta e prolungata di pentazocina (75% di talco).

(7) NEOPLASIA

Nelle malattie maligne è spesso presente una componente granulomatosa. I granulomi sarcoidi possono essere trovati in vari tumori e nei loro linfonodi drenanti, in particolare quelli drenanti carcinoma del polmone, dello stomaco e dell’utero. Possono anche essere trovati in tumori che sono stati trattati con radioterapia o chemioterapia, poiché il trattamento può produrre una sostanza granulomagena che si diffonde ai linfonodi drenanti.

Esiste una confusione diagnostica tra la sarcoidosi e la malattia di Hodgkin, in quali granulomi multisistemici si osservano. La difficoltà di solito sorge nell’interpretazione di piccoli campioni di biopsie epatiche aspirate, o il paziente occasionale in cui la milza è sostituita da tessuto sarcoide che cancella il tessuto tumorale. La malattia di Hodgkin intratoracica colpisce più frequentemente il mediastino superiore piuttosto che linfonodi ilari, ed è prevalentemente unilaterale. I nodi ilari tendono a fondersi con il bordo cardiaco destro mentre nella sarcoidosi si trovano lontano dal bordo cardiaco. Entrambi i disturbi mostrano depressione dell’immunità cellulo-mediata. Nella malattia di Hodgkin, il test di Kveim-Siltzbach è negativo e i livelli sierici dell’enzima di conversione dell’angiotensina sono aumentati solo nel 10% circa dei pazienti, rispetto al 60% nella sarcoidosi.

(8) VARIE

Angioite granulomatosa

L’angioite granulomatosa è una malattia infiammatoria cronica multifocale in cui la risonanza magnetica può mostrare più granulomi discreti. La diagnosi iniziale può suggerire un’infezione, come la tubercolosi o la toxoplasmosi, o in alternativa la linfomatosi intravascolare .

Granuloma anulare

Queste lesioni cutanee possono essere singole, multiple o disseminate con centro piatto e bordo ben delineato. L’istologia è di un’area necrobiotica con granulomi palizzati in cellule giganti . Una reazione istologica simile può essere osservata nella malattia reumatoide e con una cisti sebacea rotta.

Granuloma attinico

Questa condizione deturpante è una reazione granulomatosa a un’eccessiva esposizione al sole. Si discute se è un dis entità clinicopatologica tinta o una variante del granuloma anulare o multiforme e necrobiosi lipoidica.Il trattamento con isotretinoina ha impedito lo sviluppo di nuovi granulomi e ha prodotto una risoluzione quasi completa delle lesioni consolidate.

Rosacea granulomatosa

La rosacea è stata descritta come la maledizione dei Celti.25 È più comune in donne, dai 30 ai 50 anni. Esiste una diatesi di fondo di rossore e arrossamento, su cui si sviluppano eritema, papule, pustole, teleangectasie, foruncoli sul viso, collo e area a forma di V del torace. I noduli di rosacea granulomatosi o lupoidi possono anche interessare le palpebre inferiori. L’istologia rivela granulomi perifollicolari e perivascolari; deve essere distinto dalla sarcoidosi micronodulare, soprattutto perché entrambe le condizioni possono essere associate a irite e congiuntivite. La minidose isotretinoina, da 2,5 mg a 5 mg al giorno, la tetraciclina orale o il metronidazolo possono essere utili per la rosacea lupoide.

Altro

Non sorprenderti se il rapporto istologico di una cisti sebacea rimossa indica un granuloma. La stessa reazione granulomatosa si verifica in calazio, dermoide, pannicolite, lesioni alla colonna vertebrale del riccio di mare, tatuaggi o malakoplachia. Indica una vigorosa reazione dei macrofagi Th1 all’insulto antigenico, che coinvolge citochine e altri mediatori biologici (fig 1). Indica una buona difesa e un risultato soddisfacente contro l’aggressione antigenica.