EFFETTI COLLATERALI

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono anche discusse in altre sezioni del etichettatura:

• Aumento del rischio di ictus dopo l’interruzione nella fibrillazione atriale non valvolare
• Rischio di sanguinamento
• Ematoma spinale / epidurale

Esperienza in studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazioni avverse osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non rispecchiano i tassi osservati nella pratica clinica.

Durante lo sviluppo clinico per le indicazioni approvate, 27.694 pazienti sono stati esposti a XARELTO. Questi includevano 7111 pazienti che hanno ricevuto XARELTO 15 mg o 20 mg per via orale una volta al giorno per una media di 19 mesi (5558 per 12 mesi e 2512 per 24 mesi) per ridurre il rischio di ictus ed embolia sistemica nella fibrillazione atriale non valvolare (ROCKET AF); 6962 pazienti che hanno ricevuto XARELTO 15 mg per via orale due volte al giorno per tre settimane seguito da 20 mg per via orale una volta al giorno per il trattamento di TVP o EP (EINSTEIN TVP, EINSTEIN PE), 10 mg o 20 mg per via orale una volta al giorno (estensione EINSTEIN, EINSTEIN CHOICE) per ridurre il rischio di recidiva di TVP e / o EP; 4487 pazienti che hanno ricevuto XARELTO 10 mg per via orale una volta al giorno per la profilassi della TVP dopo un intervento di sostituzione dell’anca o del ginocchio (RECORD 1-3); e 9134 pazienti che hanno ricevuto XARELTO 2,5 mg per via orale due volte al giorno, in combinazione con aspirina 100 mg una volta al giorno, per la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari maggiori in pazienti con CAD cronica o PAD (COMPASS).

Emorragia

Le reazioni avverse più comuni con XARELTO sono state complicanze emorragiche.

Fibrillazione atriale non valvolare

Nello studio ROCKET AF, le reazioni avverse più frequenti associate alla sospensione permanente del farmaco erano eventi di sanguinamento, con tassi di incidenza del 4,3% per XARELTO rispetto al 3,1% per warfarin. L’incidenza delle interruzioni per eventi avversi non emorragici è stata simile in entrambi i gruppi di trattamento.

La tabella 2 mostra il numero di pazienti che hanno manifestato vari tipi di eventi emorragici nello studio ROCKET AF.

Tabella 2: Eventi emorragici in ROCKET AF * – In trattamento più 2 giorni

La Figura 1 mostra il rischio di eventi emorragici maggiori nei principali sottogruppi.

Figura 1: Rischio di Eventi emorragici maggiori per caratteristiche al basale in ROCKET AF – In trattamento più 2 giorni

Nota: la figura sopra presenta gli effetti in vari sottogruppi che sono tutti caratteristiche di base e tutti pre-specificati (lo stato diabetico non era pre-specificato nel sottogruppo, ma era un criterio per il punteggio CHADS2). I limiti di confidenza del 95% mostrati non tengono conto del numero di confronti effettuati, né riflettono l’effetto di un particolare fattore dopo l’aggiustamento per tutti gli altri fattori. L’apparente omogeneità o eterogeneità tra i gruppi non deve essere sovrainterpretata.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e / o dell’embolia polmonare (EP )

Studi EINSTEIN DVT e EINSTEIN PE

Nell’analisi combinata degli studi clinici EINSTEIN DVT ed EINSTEIN PE, le reazioni avverse più frequenti che hanno portato alla sospensione permanente del farmaco sono state sanguinamento, con Tassi di incidenza di XARELTO vs. enoxaparina / antagonista della vitamina K (AVK) rispettivamente dell’1,7% contro l’1,5%. La durata media del trattamento è stata di 208 giorni per i pazienti trattati con XARELTO e di 204 giorni per i pazienti trattati con enoxaparina / VKA.

La tabella 3 mostra il numero di pazienti che hanno manifestato eventi di sanguinamento maggiore nell’analisi aggregata della TVP EINSTEIN e studi EINSTEIN PE.

Tabella 3: eventi di sanguinamento * nell’analisi combinata degli studi EINSTEIN TVP e EINSTEIN PE

Riduzione del rischio di recidiva di TVP e / o PE

Studio EINSTEIN CHOICE

Nello studio clinico EINSTEIN CHOICE, le reazioni avverse più frequenti associate all’interruzione permanente del farmaco sono state eventi di sanguinamento, con tassi di incidenza dell’1% per XARELTO 10 mg, 2% per XARELTO 20 mg e 1% per acido acetilsalicilico (aspirina) 100 mg. La durata media del trattamento è stata di 293 giorni per i pazienti trattati con XARELTO 10 mg e di 286 giorni per i pazienti trattati con aspirina 100 mg.

La Tabella 4 mostra il numero di pazienti che hanno manifestato episodi di sanguinamento nello studio EINSTEIN CHOICE.

Tabella 4: eventi di sanguinamento * in EINSTEIN CHOICE

Parametro	XARELTO † 10 mg N = 1127 n (%)	Acido acetilsalicilico (aspirina) † 100 mg N = 1131 n (%)
Maggiore evento di sanguinamento	5 (0.4)	3 (0.3)
Emorragia irreversibile	0	1 (< 0,1)
Sanguinamento d’organo critico non fatale	2 (0.2)	1 (< 0,1)
Sanguinamento d’organo non critico non fatale§	3 (0,3)	1 (< 0.1)
Sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante (CRNM )¶	22 (2.0)	20 (1,8)
Qualsiasi sanguinamento	151 (13,4)	138 (12,2)
* L’evento di sanguinamento si è verificato dopo la prima dose e fino a 2 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio. Sebbene un paziente possa aver avuto 2 o più eventi, il paziente viene conteggiato una sola volta in una categoria. † Schema di trattamento: XARELTO 10 mg una volta al giorno o aspirina 100 mg una volta al giorno. § Emorragia maggiore non fatale o in un organo critico, ma con conseguente diminuzione di Hb ≥ 2 g / dL e / o trasfusione di ≥ 2 unità di sangue intero o globuli rossi concentrati. ¶ Il sanguinamento clinicamente evidente non soddisfaceva i criteri per sanguinamento maggiore, ma era associato a intervento medico, contatto non programmato con un medico, interruzione temporanea del trattamento, disagio per il paziente o compromissione delle attività della vita quotidiana.

Nello studio EINSTEIN CHOICE, è stata osservata un’aumentata incidenza di sanguinamento, inclusi sanguinamenti maggiori e CRNM nel gruppo XARELTO 20 mg rispetto a XARELTO 10 gruppi mg o aspirina 100 mg.

Profilassi della trombosi venosa profonda in seguito a intervento chirurgico di sostituzione dell’anca o del ginocchio

In RE Negli studi clinici CORD, il tasso di incidenza complessivo delle reazioni avverse che hanno portato alla sospensione permanente del trattamento è stato del 3,7% con XARELTO.

Le percentuali di eventi di sanguinamento maggiore e di qualsiasi evento di sanguinamento osservato nei pazienti negli studi clinici RECORD sono mostrati Tabella 5.

Tabella 5: Eventi emorragici * in pazienti sottoposti a interventi di sostituzione dell’anca o del ginocchio (RECORD 1-3)

Dopo il trattamento con XARELTO, la maggior parte delle complicanze emorragiche maggiori (≥60%) si è verificato durante la prima settimana dopo l’intervento.

Riduzione del rischio di eventi cardiovascolari maggiori in pazienti con CAD o PAD cronica

Nello studio COMPASS, gli eventi avversi più frequenti le reazioni associate alla sospensione permanente del farmaco sono state episodi di sanguinamento, con tassi di incidenza del 2,7% per XARELTO 2,5 mg due volte al giorno in combinazione con aspirina 100 mg una volta al giorno vs. 1,2% per aspirina 100 mg una volta al giorno.

mostra il numero di pazienti che hanno manifestato vari tipi di eventi emorragici maggiori nella COM Prova PASS.

Tabella 6: Eventi emorragici maggiori * in COMPASS – In trattamento più 2 giorni

La Figura 2 mostra il rischio di eventi emorragici maggiori ISTH modificati nei sottogruppi principali.

Figura 2: rischio di eventi emorragici maggiori ISTH modificati in base alle caratteristiche di riferimento in COMPASS – In trattamento più 2 giorni

Altre reazioni avverse

Non emorragiche le reazioni avverse riportate in ≥1% dei pazienti trattati con XARELTO negli studi EINSTEIN DVT e EINSTEIN PE sono mostrate nella Tabella 7.

Tabella 7: Altre reazioni avverse * Segnalate da ≥1% dei pazienti trattati con XARELTO negli studi EINSTEIN DVT e EINSTEIN PE

Le reazioni avverse non emorragiche riportate in ≥1% dei pazienti trattati con XARELTO negli studi RECORD 1-3 sono mostrate nella Tabella 8.

Tabella 8: Altre reazioni avverse ai farmaci * segnalate da ≥1% dei pazienti trattati con XARELTO negli studi RECORD 1-3

Sistema corporeo Reazione avversa	XARELTO 10 mg N = 4487 n (%)	Enoxaparina † N = 4524 n (%)
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Secrezione della ferita	125 (2.8)	89 (2.0)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Dolore alle estremità	74 (1.7)	55 (1.2)
Spasmo muscolare	52 (1.2)	32 (0.7)
Patologie del sistema nervoso
Sincope	55 (1.2)	32 (0.7)
Patologie della pelle e del tessuto sottocutaneo
Prurito	96 (2.1)	79 (1.8)
Blister	63 (1.4)	40 (0.9)
* Reazione avversa che si verifica in qualsiasi momento dopo la prima dose di farmaco in doppio cieco, che può essere stata prima della somministrazione del farmaco attivo, fino alle due giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio in doppio cieco † Include il periodo controllato con placebo di RECORD 2, il dosaggio di enoxaparina era di 40 mg una volta al giorno (RECORD 1-3)

Altre esperienze di studi clinici

In uno studio sperimentale su pazienti acuti con malattie mediche trattati con XARELTO 10 mg compresse , sono stati osservati casi di emorragia polmonare ed emorragia polmonare con bronchiectasie.

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l’uso post-approvazione di XARELTO. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.

Disturbi del sistema sanguigno e linfatico: agranulocitosi, trombocitopenia

Patologie gastrointestinali: emorragia retroperitoneale

Patologie epatobiliari: ittero, colestasi, epatite (incluso danno epatocellulare)

Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilità, reazione anafilattica, shock anafilattico, angioedema

Patologie del sistema nervoso: emorragia cerebrale, ematoma subdurale, ematoma epidurale, emiparesi

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: sindrome di Stevens-Johnson, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)

Leggi tutte le informazioni sulla prescrizione della FDA per Xarelto (Rivaroxaban Film-Coated Oral Tablets)