臨床薬理学

アテローム発生における低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）の関与多くの動物実験だけでなく、臨床的および病理学的研究でも十分に文書化されています。疫学および臨床研究により、高LDL-Cと低高密度リポタンパク質コレステロール（HDLC）の両方が冠状動脈性心臓病に関連していることが立証されています。ただし、冠状動脈性心臓病を発症するリスクは継続的であり、コレステロールレベルの範囲にわたって段階的に変化し、この範囲の下限にあるトータルコレステロール（total-C）およびLDL-Cの患者では多くの冠状動脈イベントが発生します。

MEVACORは、正常なLDL-C濃度と上昇したLDL-C濃度の両方を低下させることが示されています。 LDLは、超低密度リポタンパク質（VLDL）から形成され、主に高親和性LDL受容体によって異化されます。 MEVACORのLDL低下効果のメカニズムには、VLDL-C濃度の低下と、LDL受容体の誘導の両方が含まれ、LDL-Cの産生の低下および/または異化作用の増加につながる可能性があります。アポリポタンパク質Bも、MEVACORによる治療中に実質的に低下します。各LDL粒子には1分子のアポリポタンパク質Bが含まれており、他のリポタンパク質にはアポリポタンパク質Bがほとんど見られないため、これはMEVACORがLDLからコレステロールを失うだけでなく、循環するLDL粒子の濃度を低下させることを強く示唆しています。さらに、MEVACORはHDL-Cの可変マグニチュードを増加させ、VLDL-Cと血漿トリグリセリド（TG）を適度に減少させます（臨床試験の表II-IVを参照）。 MEVACORがLp（a）、フィブリノーゲン、および冠状動脈性心臓病の特定の他の独立した生化学的リスクマーカーに及ぼす影響は不明です。

MEVACORは、HMG-の変換を触媒する酵素であるHMG-CoAレダクターゼの特異的阻害剤です。メバロン酸へのCoA。 HMG-CoAのメバロン酸への変換は、コレステロールの生合成経路の初期段階です。

薬物動態

ロバスタチンはラクトンであり、生体内で容易に加水分解されて対応するα-ヒドロキシ酸になります。 HMG-CoAレダクターゼの阻害剤。 HMG-CoAレダクターゼの阻害は、α-ヒドロキシ酸代謝物（活性阻害剤）の薬物動態研究におけるアッセイの基礎であり、塩基加水分解後、ロバスタチン投与後の活性プラス潜在阻害剤（総阻害剤）血漿です。

ヒトに14C標識ロバスタチンを経口投与した後、投与量の10％が尿中に、83％が糞便中に排泄されました。後者は、胆汁中に排泄される吸収された薬物同等物、および吸収されなかった薬物を表します.2時間でピークに達し、投与後24時間までにピークの約10％まで急速に低下した総放射能（ロバスタチンと14C代謝物）の血漿濃度。試験した4つの動物種のそれぞれにおける静脈内参照用量と比較して推定されたロバスタチンの吸収は、平均して経口用量の約30％であった。動物実験では、経口投与後、ロバスタチンは肝臓に対して高い選択性を示し、非標的組織よりも実質的に高い濃度を達成しました。ロバスタチンは、その主要な作用部位である肝臓で広範な初回通過抽出を受け、その後、胆汁中に同等の薬物が排泄されます。ロバスタチンの広範な肝臓抽出の結果として、一般循環への薬物の利用可能性は低く、変動します。 4人の高コレステロール血症患者を対象とした単回投与試験では、ロバスタチンの経口投与量の5％未満が大循環非活性阻害剤に到達すると推定されました。ロバスタチン錠剤の投与後、被験者間の変動に基づく変動係数は、全身循環における総阻害活性の曲線下面積（AUC）で約40％でした。

ロバスタチンとそのα-ヒドロキシ酸の両方代謝物は、ヒト血漿タンパク質に高度に結合しています（> 95％）。動物実験では、ロバスタチンが血液脳関門と胎盤関門を通過することが示されました。

ヒト血漿に存在する主な活性代謝物は、ロバスタチンのα-ヒドロキシ酸、その6 “-ヒドロキシ誘導体、および2つの追加代謝物です。推奨される治療用量範囲は10〜80 mg /日ですが、全身循環における阻害活性の直線性は、60〜2倍のロバスタチン錠剤投与量を使用する単回投与試験によって確立されました。 1日1回の投与計画では、投与間隔中の総阻害剤の血漿濃度は、治療の2日目と3日目の間に定常状態を達成し、単回投与後の約1.5倍でした。ロバスタチンを絶食条件下で投与した場合、総阻害剤の血漿中濃度は、ロバスタチンが直後に投与されたときに見られたものの平均で約3分の2でした。標準的なテストミール。

重度の腎不全（クレアチニンクリアランス10-30 mL / min）の患者の研究では、ロバスタチンの単回投与後の総阻害剤の血漿濃度は、健康なボランティアの血漿濃度の約2倍でした。

MEVACOR 80 mg /日を投与された70〜78歳の16人の高齢患者を含む研究では、HMG-CoAreductase阻害活性の平均血漿レベルは18〜30歳の18人の患者と比較して約45％増加しました年齢（注意事項、老人性使用を参照）。

メカニズムは完全には理解されていませんが、シクロスポリンはHMG-CoAレダクターゼ阻害剤のAUCを増加させることが示されています。ロバスタチンおよびロバスタチン酸のAUCの増加は、おそらく部分的にはCYP3A4の阻害によるものです。

ミオパチーのリスクは、血漿中の高レベルのHMG-CoAレダクターゼ阻害活性によって増加します。 CYP3A4の強力な阻害剤は、HMG-CoAレダクターゼ阻害活性の血漿レベルを上昇させ、ミオパチーのリスクを高める可能性があります（警告、ミオパチー/横紋筋融解症および注意：薬物相互作用を参照）。

ロバスタチンはシトクロムP450アイソフォーム3A4の基質です。 （CYP3A4）（注意事項：薬物相互作用を参照）。グレープフルーツジュースには、CYP3A4を阻害し、CYP3A4によって代謝される薬物の血漿中濃度を高めることができる1つまたは複数の成分が含まれています。ある研究1では、10人の被験者が200 mLの2倍強度グレープフルーツジュース（3缶の水ではなく1缶の水で希釈した1缶の冷凍濃縮物）を1日3回、2日間摂取し、さらに200mLの2倍強度グレープフルーツジュースを30分と90分一緒に摂取しました。 3日目に80mgのロバスタチンを単回投与した後。グレープフルーツジュースのこのレジメンは、ロバスタチンとそのα-ヒドロキシ酸代謝物（濃度-時間曲線の下の面積で測定）の血清濃度の平均増加をそれぞれ15倍と5倍にしました.2番目の研究では、15被験者は、8オンスのシングルストレングスグレープフルーツジュース（1缶の冷凍濃縮物を3缶の水で希釈）を3日間連続して朝食とともに、3日目の夜に40mgのロバスタチンを単回摂取しました。グレープフルーツジュースのこのレジメンは、活性および総HMG-CoAレダクターゼ阻害活性の血漿濃度（濃度-時間曲線下の面積で測定）の平均増加をそれぞれ1.34倍および1.36倍、およびロバスタチンとそのそれぞれ1.94倍と1.57倍のα-ヒドロキシ酸代謝物。ロバスタチンの薬物動態に関するこれらの2つの研究で使用されたものの間のグレープフルーツジュースの量の影響は研究されていません。

表I：両方が同時投与された場合のロバスタチン曝露に対する他の薬剤の影響

成人の臨床試験

MEVACORは、ヘテロ接合型の家族性および非家族性の原発性高コレステロール血症および混合型高脂血症において、total-CおよびLDL-Cの低下に非常に効果的であることが示されています。顕著な反応が2週間以内に見られ、最大の治療反応は4〜6週間以内に発生しました。反応は治療の継続中も維持されました。おそらくコレステロールが主に夜に合成されるため、夕方に与えられる1日1回の投与は、朝に与えられる同じ投与よりも効果的でした。

家族性または非家族性高コレステロール血症の患者を対象とした多施設二重盲検試験、MEVACOR 、10mgqpmからの範囲の用量で投与40 mg b.i.d.まで、プラセボと比較しました。 MEVACOR一貫して有意に血漿総C、LDL-C、総C / HDL比およびLDLC / HDL-C比を減少させました。さらに、MEVACORはHDL-Cの変動の大きさの増加をもたらし、VLDL-Cと血漿TGを適度に減少させました（用量反応結果については表IIからIVを参照）。原発性高コレステロール血症の入院患者の研究結果を表IIに示します。

表II：MEVACORとプラセボ（6週間後のベースラインからの平均変化率）

MEVACORは無作為化オープン並行試験におけるコレスチラミンとの比較。この研究は、心筋梗塞のリスクが高い高コレステロール血症の患者を対象に実施されました。要約結果を表IIIに示します。

表III：MEVACORとコレスチラミン（12週間後のベースラインからの変化率）

MEVACORは、高コレステロール血症患者を対象とした対照試験で研究されました。正常な腎機能を伴う制御されたインスリン非依存性糖尿病。 MEVACORの脂質とリポタンパク質への影響、およびMEVACORの安全性プロファイルは、非糖尿病患者の研究で示されたものと同様でした。MEVACORは、血糖コントロールまたは経口血糖降下薬の必要用量に臨床的に重要な影響を及ぼしませんでした。

拡張臨床ロバスタチン（EXCEL）研究の評価

表IV：MEVACORとプラセボ（ベースラインからの変化率— 12週から48週の平均値）

空軍/テキサス冠動脈アテローム性動脈硬化症予防研究（AFCAPS / TexCAPS）

空軍/テキサス冠動脈アテローム性動脈硬化症予防研究（AFCAPS / TexCAPS）は、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、一次予防研究であり、MEVACORによる治療が追跡期間の中央値5。1年間のプラセボと比較した、急性の主要な冠状動脈イベント（心筋梗塞、不安定なアンギナ、および心臓突然死の複合エンドポイント）。参加者は、症候性心血管疾患のない中高年の男性（45〜73歳）および女性（55〜73歳）であり、平均から中程度の総CおよびLDL-Cが上昇し、平均HDL-Cを下回り、リスクが高かった。上昇したトータルC / HDL-Cに基づく。年齢に加えて、参加者の63％は、少なくとも1つの他の危険因子（ベースラインHDL-C < 35mg / dL、高血圧、家族歴、喫煙、糖尿病）を持っていました。

AFCAPS / TexCAPSは、次の脂質流入基準に基づいて6,605人の参加者（男性5,608人、女性997人）を登録しました：合計C範囲180-264 mg / dL、LDL-C範囲130-190 mg / dL、HDL -Cは男性で45mg / dL以下、女性で47 mg / dL以下、TGは400 mg / dL以下。参加者は、食事療法を含む標準的なケアと、毎日20〜40 mgのMEVACOR（n = 3,304）またはプラセボ（n = 3,301）のいずれかで治療されました。 MEVACORで治療された参加者の約50％は、LDL-Cが20mgの開始用量で> 110mg / dLのままであったときに、毎日40mgに滴定されました。

MEVACORは、主要な有効性エンドポイントである最初の急性主要冠動脈イベントのリスクを37％減少させました（MEVACOR 3.5％、プラセボ5.5％; p < 0.001;図1）。最初の急性の主要な冠状動脈イベントは、心筋梗塞（MEVACORで54人、プラセボで94人）または不安定狭心症（54対80）または心臓突然死（8対9）と定義されました。さらに、二次エンドポイントの中で、MEVACORは不安定狭心症のリスクを32％（1.8vs。2.6％; p = 0.023）、心筋梗塞のリスクを40％（1.7 vs. 2.9％; p = 0.002）、そして冠状動脈を経験するリスクを減らしました。血行再建術（例、冠状動脈バイパス移植または経皮経管的冠動脈形成術）は33％（3.2vs。4.8％; p = 0.001）。 MEVACORによる治療に関連するリスク低下の傾向は、男性と女性、喫煙者と非喫煙者、高血圧と非高血圧、および高齢者と若年者の間で一貫していた.2つ以上の危険因子を持つ参加者は、両方の急性主要冠動脈イベントでリスク低下（RR）を示した（RR 43％）および冠状動脈血行再建術（RR37％）。この研究の唯一の危険因子として年齢のある参加者の間ではイベントが少なすぎたため、このサブグループではMEVACORの結果への影響を適切に評価できませんでした。

図1：急性主要冠動脈イベント（PrimaryEndpoint）

アテローム性動脈硬化症

カナダの冠状動脈アテローム性動脈硬化症介入試験（CCAIT）では、冠状動脈アテローム性動脈硬化症に対するロバスタチンによる治療の効果が、高脂血症患者の冠動脈造影によって評価されました。ランダム化二重盲検対照臨床試験では、患者は従来の方法（通常は食事療法と1日おきに325mgのアスピリン）とロバスタチン20-80mg /日またはプラセボのいずれかで治療されました。血管造影図は、ベースライン時と2年後に、コンピューター化された定量的冠動脈造影（QCA）によって評価されました。ロバスタチンは、最小内腔直径（主要評価項目）および直径狭窄率の患者あたりの平均変化によって測定されるように、病変の進行を有意に遅らせ、疾患の進行（33％対50％）および新しい病変（33％対50％）に分類される患者の割合を減少させました。 16％対32％）。

同様に設計された試験であるMonitoredAtherosclerosisRegression Study（MARS）では、患者は食事とロバスタチン80mg /日またはプラセボのいずれかで治療されました。ロバスタチンとプラセボの間に統計的に有意な差は、一次エンドポイント（すべての病変の直径狭窄率における患者あたりの平均変化）、またはほとんどの二次QCAエンドポイントでは見られませんでした。全体的な血管造影の変化（グローバル変化スコア）のコンセンサス意見を形成した血管造影者による視覚的評価も副次的評価項目でした。このエンドポイントまでに、ロバスタチンで治療された患者の23％で、プラセボ患者の11％と比較して、疾患の有意な減速が見られました。

家族性アテローム性動脈硬化症治療研究（FATS）では、ロバスタチンまたはナイアシンの組み合わせ高脂血症の被験者に2。5年間胆汁酸封鎖剤を投与すると、食事療法や場合によっては低用量の樹脂と比較して、QCAによる冠動脈アテローム性動脈硬化症の進行頻度が大幅に減少し、退行頻度が増加しました。

冠状動脈のアテローム性動脈硬化症の進行に対するロバスタチンの効果は、別の血管系における同様の所見によって裏付けられています。無症候性頸動脈進行研究（ACAPS）では、頸動脈アテローム性動脈硬化症に対するロバスタチンによる治療の効果が、ベースラインで既知の冠状動脈性心臓病のない高脂血症患者のBモード超音波検査によって評価されました。この二重盲検対照臨床試験では、919人の患者が2 x 2要因計画でプラセボ、ロバスタチン10〜40 mg、および/またはワルファリンにランダム化されました。頸動脈壁の超音波検査を使用して、ベースラインから3年までの患者の変化を決定しました。 12の測定されたセグメントの平均最大内膜-内側厚（IMT）。ロバスタチンのみを投与された患者では、プラセボのみを投与された患者と比較して、頸動脈収縮の有意な退行がありました（p = 0.001）。脳卒中のIMTの変化の予測値はまだ確立されていません。ロバスタチン群では、プラセボ群と比較して主要な心血管イベントの患者数が大幅に減少し（5対14）、すべての原因による死亡率が大幅に減少しました（1対8）。

眼

ロバスタチンを用いた初期の臨床試験に含まれる患者集団では、ベースラインのレンチキュラー不透明度の有病率が高かった。これらの試験中に、ロバスタチン群とプラセボ群の両方で新しい混濁の出現が認められました。新たな混濁が報告された患者の視力に臨床的に有意な変化はなく、ベースラインで観察された混濁のある患者を含め、視力の低下のために治療を中止した患者もいなかった。

ロバスタチンのヒトへの影響を評価するための高コレステロール血症患者における3年間の二重盲検プラセボ対照試験は、発生率においてロバスタチン群とプラセボ群の間に臨床的または統計的に有意な差がないことを示しました。レンチキュラー混濁のタイプまたは進行。 3年を超えて治療に利用できるレンズを評価する対照臨床データはありません。

青年期患者を対象とした臨床試験

ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の青年期少年におけるロバスタチンの有効性

二重盲検プラセボ対照試験では、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（heFH）の10〜17歳（平均年齢12.7歳）の132人の少年が48週間ロバスタチン（n = 67）またはプラセボ（n = 65）にランダム化されました。 。この研究に含めるには、ベースラインLDL-Cレベルが189〜500 mg / dLで、少なくとも1人の親がLDL-Cレベル> 189 mg / dLである必要がありました。平均ベースラインLDL-プラセボ群の248.2mg / dL（範囲：158.5-413.5mg / dL）と比較して、MEVACOR群のC値は253.1mg / dL（範囲：171-379mg / dL）でした。ロバスタチンの投与量（夕方に1日1回）は、最初の8週間は10 mg、次の8週間は20 mg、その後は40mgでした。

MEVACORは総C、LDLの血漿レベルを有意に低下させました-Cおよびアポリポタンパク質B（表Vを参照）。

表V：ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の青年期の少年におけるロバスタチンの脂質低下効果（治療意図のある集団における48週目のベースラインからの平均変化率）

ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の閉経後の少女におけるロバスタチンの有効性

二重盲検プラセボ対照試験では、少なくとも10〜17歳の54人の少女heFHによる閉経後1年は、24週間ロバスタチン（n = 35）またはプラセボ（n = 19）にランダム化されました。この研究に含めるには、160〜400 mg / dLのベースラインLDL-Cレベルと家族性高コレステロール血症の親歴が必要でした。平均ベースラインLDL-C値は、プラセボ群の198.8mg / dL（範囲：151.1-283.1 mg / dL）と比較して、MEVACOR群では218.3 mg / dL（範囲：136.3-363.7 mg / dL）でした。ロバスタチンの投与量（夕方に1日1回）は、最初の4週間は20 mg、その後は40mgでした。

MEVACORは、総C、LDL-C、およびアポリポタンパク質Bの血漿レベルを有意に低下させました（を参照）。表VI）。

表VI：ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の閉経後の少女におけるロバスタチンの脂質低下効果（治療意図のある集団における24週目のベースラインからの平均変化率）

毎日40mgを超える用量の安全性と有効性は子供で研究されていません。成人期の罹患率と死亡率を低下させるための小児期のロバスタチン療法の長期的な有効性は確立されていません。