副作用

以下の臨床的に重大な副作用については、ラベリング：

• 非弁膜症性心房線維症の中止後の脳卒中のリスクの増加
• 出血のリスク
• 脊髄/表皮血腫

臨床試験の経験

臨床試験はさまざまな条件下で実施されるため、ある薬の臨床試験で観察された副作用率を他の薬の臨床試験の率と直接比較することはできません。臨床診療で観察された率を反映しています。

承認された適応症の臨床開発中に、27,694人の患者がXARELTOに曝露されました。これらには、非弁膜症性心房細動（ROCKET AF）における脳卒中および全身性塞栓症のリスクを低減するためにXARELTO 15mgまたは20mgを1日1回平均19か月間（12か月間5558および24か月間2512）経口投与した7111人の患者が含まれました。 XARELTO 15 mgを1日2回3週間経口投与した後、20 mgを1日1回経口投与してDVTまたはPE（EINSTEIN DVT、EINSTEIN PE）、10mgまたは20mgを1日1回経口投与（EINSTEIN Extension、EINSTEIN CHOICE）した6962人の患者DVTおよび/またはPEの再発のリスク;股関節または膝関節置換術後のDVTの予防のためにXARELTO10 mgを1日1回経口投与した4487人の患者（記録1-3）。慢性CADまたはPAD（COMPASS）患者の主要な心血管イベントのリスクを軽減するために、XARELTO 2.5mgを1日2回経口投与し、アスピリン100mgを1日1回経口投与した9134人の患者。

出血

XARELTOの最も一般的な副作用は出血性合併症でした。

非弁膜症性心房細動

ROCKET AF試験では、恒久的な薬剤中止に関連する最も頻繁な副作用出血イベントであり、発生率はXARELTOで4.3％、ワルファリンで3.1％でした。非出血性有害事象の中止の発生率は、両方の治療群で類似していた。

表2は、ROCKETAF試験でさまざまな種類の出血事象を経験した患者の数を示しています。

表2：ROCKET AF *の出血イベント-治療プラス2日

図1は、主要なサブグループ全体での主要な出血イベントのリスクを示しています。

図1：リスクROCKET AFのベースライン特性による主な出血イベント–治療プラス2日

注：上の図は、さまざまなサブグループでの影響を示しています。これらはすべてベースライン特性であり、すべて事前に指定されています（糖尿病の状態はサブグループで事前に指定されていませんでしたが、 CHADS2スコアの基準）。示されている95％信頼限界は、行われた比較の数を考慮しておらず、他のすべての要因を調整した後の特定の要因の影響を反映していません。グループ間の見かけの均一性または不均一性を過度に解釈してはなりません。

深部静脈血栓症（DVT）および/または肺塞栓症（PE）の治療）

EINSTEINDVTおよびEINSTEINPEの研究

EINSTEINDVTおよびEINSTEINPEの臨床研究のプール分析では、永久的な薬物中止につながる最も頻繁な副作用は出血イベントでした。 XARELTO対エノキサパリン/ビタミンK拮抗薬（VKA）の発生率はそれぞれ1.7％対1.5％です。平均治療期間は、XARELTO治療患者で208日、エノキサパリン/ VKA治療患者で204日でした。

表3は、EINSTEINDVTのプール分析で主要な出血イベントを経験した患者の数を示しています。およびEINSTEINPE試験。

表3：EINSTEINDVTおよびEINSTEINPE試験のプール分析における出血イベント*

DVTおよび/または再発リスクの低減PE

EINSTEINCHOICE試験

EINSTEIN CHOICE臨床試験では、恒久的な薬剤中止に関連する最も頻繁な副作用は出血イベントであり、XARELTO 10 mgの発生率は1％でした。 XARELTO 20 mgの場合は2％、アセチルサリチル酸（アスピリン）100 mgの場合は1％。平均治療期間は、XARELTO 10 mg治療患者で293日、アスピリン100 mg治療患者で286日でした。

表4は、EINSTEINCHOICE試験で出血イベントを経験した患者の数を示しています。

表4：EINSTEINCHOICEの出血イベント*

パラメーター	XARELTO† 10mg N = 1127 n（％）	アセチルサリチル酸（アスピリン）†100 mg N = 1131 n（％）
メジャー出血イベント	5（0.4）	3（0。3）
致命的な出血	0	1（< 0.1）
致命的ではない重大な臓器の出血	2（0.2）	1（< 0.1）
致命的ではない重大ではない臓器出血§	3（0.3）	1（< 0.1）
臨床的に関連のある非主要（CRNM）出血¶	22（2.0）	20（1.8）
出血	151（13.4）	138（12.2）
*出血イベントは、治験薬の最初の投与後から最大2日後に発生しました。患者は2つ以上のイベントを経験した可能性がありますが、患者はカテゴリに1回だけカウントされます。 †治療スケジュール：XARELTO 10 mgを1日1回、またはアスピリン100mgを1日1回。 §致命的ではない大出血。または重要な臓器であるが、Hb≥2g/ dLの低下、および/または2単位以上の全血または充填赤血球の輸血をもたらす。 ¶臨床的に明らかな出血は、基準を満たしていない。大出血のためであるが、医学的介入、医師との予定外の接触、一時的な治療の中止、患者の不快感、または日常生活の活動の障害に関連していた。

EINSTEIN CHOICE試験では、XARELTO 10と比較して、XARELTO 20mg群の大出血およびCRNM出血を含む出血の発生率が増加しました。 mgまたはアスピリン100mgグループ。

股関節または膝の置換手術後の深部静脈血栓症の予防

RE CORD臨床試験では、XARELTOによる永続的な治療中止につながる副作用の全体的な発生率は3.7％でした。

RECORD臨床試験で患者に観察された主要な出血イベントおよび出血イベントの率を以下に示します。表5。

表5：股関節または膝の置換手術を受けている患者の出血イベント*（記録1-3）

XARELTO治療後、主要な出血合併症の大部分（≥60％）は手術後の最初の週に発生しました。

慢性CADまたはPAD患者の主要な心血管イベントのリスクの低減

COMPASS試験では、最も頻繁な副作用恒久的な薬物中止に関連する反応は出血イベントであり、XARELTO 2.5 mgを1日2回、アスピリン100 mgを1日1回併用した場合の発生率は2.7％でしたが、アスピリン100 mgを1日1回投与した場合は1.2％でした。

表6 COMでさまざまなタイプの主要な出血イベントを経験している患者の数を示していますPASS試験。

表6：COMPASSの主要な出血イベント*-治療プラス2日

図2は、主要なサブグループ全体で変更されたISTHの主要な出血イベントのリスクを示しています。

図2：COMPASSのベースライン特性による変更されたISTH主要出血イベントのリスク–治療プラス2日

その他の副作用

非出血性EINSTEINDVTおよびEINSTEINPE試験でXARELTO治療を受けた患者の1％以上で報告された副作用を表7に示します。

表7：その他の副作用* XARELTO治療を受けた患者の1％以上で報告されたEINSTEINDVTおよびEINSTEINPE試験で

RECORD 1-3試験でXARELTO治療を受けた患者の1％以上で報告された非出血性副作用を表8に示します。

表8：その他の有害な薬物反応*レコード1〜3の研究でXARELTO治療を受けた患者の1％以上が報告

ボディシステム 有害反応	XARELTO 10 mg N = 4487 n（％）	エノキサパリン† N = 4524 n （％）
怪我、中毒、および手続き上の合併症
創傷分泌	125（2.8）	89（2.0）
筋骨格および結合組織障害
四肢の痛み	74（1.7）	55（1.2）
筋肉のけいれん	52（1.2）	32（0.7）
神経系障害
失神	55（1.2）	32（0.7）
皮膚および皮下組織の障害
プルリタス	96（2.1）	79（1.8）
ブリスター	63（1.4）	40（0。9）
*二重盲検薬の初回投与後、活性薬の投与前であった可能性のある副作用が2回まで発生する二重盲検治験薬の最終投与から数日後 †RECORD2のプラセボ管理期間を含み、エノキサパリンの投与は1日1回40 mgでした（RECORD 1-3）

その他の臨床試験の経験

XARELTO 10mg錠で治療されている急性の医学的に病気の患者の調査研究、肺出血および気管支拡張症を伴う肺出血の症例が観察されました。

市販後の経験

XARELTOの承認後の使用中に、以下の副作用が確認されました。これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、それらの頻度を確実に推定したり、薬剤曝露との因果関係を確立したりすることが常に可能であるとは限りません。

血液およびリンパ系障害：アナフィラキシー、血小板減少症

胃腸障害：後腹膜出血

肝胆道障害：黄疸、胆汁うっ滞、肝炎（肝細胞傷害を含む）

免疫系障害：過敏症、アナフィラキシー反応、アナフィラキシーショック、血管浮腫

神経系障害：脳出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫、片麻痺

皮膚および皮下組織障害：スティーブンス・ジョンソン症候群、好酸球増加症および全身症状を伴う薬剤反応（DRESS）

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