フレームシフト変異の定義

フレームシフト変異は、3つのヌクレオチドの倍数ではないゲノムへの挿入または欠失です。それらは、ポリペプチドのコード配列に特異的に見られる挿入-欠失（インデル）変異のサブセットです。ここで、コード配列に追加またはコード配列から削除されるヌクレオチドの数は、3の倍数ではありません。それらは、単一のヌクレオチドの追加または削除などの非常に単純な突然変異から生じる可能性があります。

フレームシフト突然変異には、ヌクレオチドが別のヌクレオチドに置き換わる置換は含まれません。置換変異では、ポリペプチドは単一のアミノ酸によってのみ変化します。フレームシフト変異は、タンパク質の調節が変化する可能性はありますが、これらの変異はアミノ酸配列に直接影響を与えないため、ゲノムの非コード領域または調節領域にインデルも含まれません。

フレームシフト変異の影響

フレームシフト変異は、タンパク質のコード配列に対する最も有害な変化の1つです。それらは、ポリペプチドの長さおよび化学組成に大規模な変化をもたらす可能性が非常に高く、その結果、細胞の生化学的プロセスをしばしば破壊する非機能性タンパク質が生じる。フレームシフト変異は、mRNAの翻訳の早期終了、および拡張ポリペプチドの形成につながる可能性があります。

フレームシフト変異の下流のアミノ酸配列も、元の配列と化学的に異なる可能性があります。 。たとえば、フレームシフト変異が一体型膜貫通タンパク質で発生した場合、脂質二重層にまたがる疎水性残基のストレッチが大幅に変化し、タンパク質が細胞内の位置に存在することが不可能になる可能性があります。このようなエラーが発生すると、細胞は機能性タンパク質の欠如を認識し、変異した遺伝子の発現をアップレギュレートすることで補おうとします。これは細胞の翻訳機構を圧倒することさえあり、多くの誤って折りたたまれたタンパク質をもたらし、最終的には細胞死さえもすべての機能の大規模な障害につながる可能性があります。

遺伝子のフレームシフト突然変異によって引き起こされる病気クローン病、嚢胞性線維症、およびいくつかの形態の癌が含まれます。一方、一部のタンパク質が機能不全になると、フレームシフト変異を含むケモカイン受容体遺伝子（CCR5）を持つ人々のHIVに対する耐性に見られるように、それらは保護効果を持つ可能性があります。

フレームシフト変異は通常、すべての細胞の遺伝物質の変化であるため、治療法を見つけることはめったにありません。ほとんどの介入は緩和的です。

遺伝暗号

フレームシフト変異が存在する主な理由は、トリプレットベースの遺伝暗号を介して遺伝情報をアミノ酸配列に翻訳するための身体のメカニズムです。 。これは、mRNA上の3つのヌクレオチドのすべてのセットが、アミノ酸または翻訳を停止するための指示のいずれかを表すことを意味します。

遺伝暗号の発見

遺伝子の伝達に関するメンデルの最初の実験形質は、遺伝情報を運ぶ個別の物理的および化学的実体を指しています。細胞のバルク生化学的分析に基づいて、炭水化物、脂肪、タンパク質、核酸の4つの主要成分が検出されました。これらの成分はいずれも遺伝物質を表す可能性があります。

ゲノムの化学的性質に関する最初の調査では、20アミノ酸のタンパク質がメンデルの因子または遺伝子を運ぶ可能性が最も高いと仮定されました。しかし、その後の実験では、核酸が遺伝情報のキャリアであることが示されました。これは興味深い困難をもたらしました。核酸は4つの異なるヌクレオチドからなるポリマーとして化学的に分析されていましたが、体内のまばゆいばかりのさまざまな形や機能に関する情報が、たった4つのヌクレオチドからどのように生じるのかは明らかではありませんでした。

Tripletコドン

少し後、分子生物学のセントラルドグマは、ほとんどの生物がDNAとタンパク質の中間体としてRNAを使用することを示しました。これは、4つの塩基が20個のアミノ酸をコードするための情報をどのように運ぶことができるかという次の質問を提起しました。すべてのヌクレオチドが単一のアミノ酸をコードしている場合、4つのアミノ酸だけが確実かつ再現性よくコードされます。 2つのヌクレオチドごとにアミノ酸がコードされている場合でも、16個のアミノ酸しか生成されません。したがって、20個のアミノ酸をコードするために最低3つのヌクレオチドが必要でした。

ヌクレオチドトリプレットから64の順列が可能であり、トリプレットの各位置は4つのヌクレオチドの1つになります。これらのヌクレオチドトリプレットはコドンと名付けられました。これはまた、冗長性のアイデアを生み出しました–すべてのアミノ酸は複数のコドントリプレットによって表される可能性があります。いくつかの実験では、コドンが翻訳機構によって3塩基の個別のチャンクとして「読み取られる」ことも明らかになりました。つまり、リボソームはこれらのコドンを一連の3文字の単語のように「見る」のです。たとえば、RNA分子の配列がAAAGGCAAGの場合、AAG、GGC、AAGの3つのコドンから最大3つのアミノ酸をコードできます。

リボソーム転移

各アミノ酸が成長中のポリペプチド鎖に結合した後、リボソームは3塩基前進します。リボソームの動き方は、フレームシフト変異が有害であり、タンパク質機能に不均衡な影響を与える重要な理由です。たとえば、リボソームが毎回1塩基しか移動しない場合、9ヌクレオチドを含む以前のmRNAは、AAA、AAG、AGG、GGC、GCA、CAA、およびAAGとして読み取ることができ、7アミノ酸のポリペプチドが生成されます。リボソーム転座が一度に1塩基しか移動しない場合、単一ヌクレオチドの挿入はアミノ酸配列にわずかな変化をもたらすだけであり、おそらくポリヌクレオチドの長さにまったく変化をもたらさないでしょう。

リーディングフレーム

前の例では、ポリヌクレオチド鎖は最大3つのアミノ酸をコードできます。ただし、上流の領域によっては、ストレッチ缶でも2つのアミノ酸しか得られません。つまり、リボソームが最初にAAAではなくAAGまたはAGGと整列する場合、ヌクレオチドポリマーは異なる方法で読み取られます。このように、翻訳開始部位の位置に応じて、任意のコード配列を3つの異なる方法で読み取ることができます。ほとんどのDNAは相補的な二本鎖でできているため、合計6つの異なる「リーディングフレーム」になり、そのうちの1つだけが最終タンパク質の正しいアミノ酸配列になります。

ただし、インデル変異である場合、変異の下流のリーディングフレームにシフトがあります。これにより、フレームシフト変異が発生します。

フレームシフト変異の例

上の画像はヌクレオチドを示しています野生型タンパク質のアミノ酸配列、およびヌクレオチド挿入の結果、誤ったアミノ酸の取り込みとポリペプチド合成の早期終了につながります。元のmRNAにはAUGAAG UUU GGC AUA GUG CCGの配列がありますが、9番目の位置に余分なウラシル残基を挿入するとリーディングフレームが変化します。メチオニンから始まりプロリンまで続く7アミノ酸のポリペプチドを生成する代わりに、4アミノ酸の後に終了し、ロイシンとアラニンの残基が誤って組み込まれます。

下の画像は、さまざまな種類の変異を示しています。アミノ酸配列に深刻な影響を及ぼします。パネルAは、タンパク質を切り詰めて、時期尚早の終止コドンをもたらす2つの塩基の置換を示しています。パネルBおよびDは、単一ヌクレオチドの挿入または4ヌクレオチドの削除のいずれかの効果を示しています。どちらの場合も、フレームシフト変異はすべての下流アミノ酸配列を変更します。パネルCは、3つ（または3の倍数）のヌクレオチドが挿入または削除されたインデルのサブセットです。フレームシフト変異はありません。この特定のタイプのインデル変異では、変異したヌクレオチドの数がかなり少なく、タンパク質機能への影響も非常に限られている可能性があります

• リボソームのAサイト–アミノ酸残基でチャージされた入ってくるtRNAを主に受け取るリボソームサイト。ペプチド結合はAサイトで形成されます。
• 放射性標識–放射性同位元素標識とも呼ばれ、化学、生化学、または細胞系を通過する特定の分子の動きを検出するために使用される手法です。放射性同位元素との反応物中の原子。
• 終止コドン–特に翻訳の終了を示すmRNAの塩基配列。 UAA、UAG、およびUGAは、標準的な終止コドンです。
• 野生型–表現型の元の形式であると認識されている、一般的に見られる株、遺伝子、または特性。

クイズ

1。これらのどれがフレームシフト突然変異をもたらすでしょうか？
A。 3ヌクレオチドの挿入
B。 18ヌクレオチドの削除
C。 17ヌクレオチドの挿入
D。上記のすべて

2。一塩基多型によって引き起こされるフレームシフト突然変異は、どのようにしてポリペプチドの長さを劇的に変えることができますか？
A。リーディングフレームを変更すると、翻訳停止部位Bの位置が変わります。
ヌクレオチドの挿入または欠失はアミノ酸の長さに影響を与える
C。リボソームA部位は突然変異部位Dを超えて進むことができません。上記のすべて

3。フレームシフト変異が比較的まれなのはなぜですか？
A。重要なタンパク質では、フレームシフト変異が生存不能な妊娠を引き起こす可能性があります
B。それらは、細胞CのDNA修復メカニズムによって特に迅速に修復されます。
DNAストレッチDにヌクレオチドを挿入または削除することは困難です。
上記のすべて