根拠に基づく医療は、利用可能なデータの継続的な重要な分析からベストプラクティスのガイドラインを育成および普及することを目的とした進化的プロセスです。十分に対処されていない課題は、証拠が実際のタイムリーな変更をサポートしているが、効果がない場合の遅延の検出と修正に関連しています。例は、慢性心不全（HF）の治療における血清ジゴキシン濃度（SDC）に関係します。これは、（1）HFを治療するために広く普及し、使用されている「治療」SDCが、かなり低い証拠に基づく値と一貫して整合していないためです。 ）この不一致（「臨床慣性」症候群の変形）は、生命を脅かす可能性のある毒性への患者の不必要な曝露につながる可能性があります。

医療治療における歴史的な位置を考えると、ジゴキシンおよび関連する強心配糖体は正式にバイパスされます忍容性、毒性、および有効性を決定するために設計された厳格な多段階臨床試験。 2世紀以上の間、ジギタリス製剤は心房細動の心室反応の制御とHFの治療において長年の歴史があります1。さらに、30年前に開始されたいくつかのランダム化試験は、ジゴキシンが慢性HF関連の患者に利益をもたらすことを示しました。運動耐性と生活の質を改善するために。2–7しかし、これらの研究は小規模であり、重要な制限がありました。81997年にジギタリス調査グループ（DIG）試験が発表されるまで、より説得力のある証拠は入手できませんでした。ジゴキシンによる長期治療は死亡率だけに影響を与えなかったが、エントリー基準を満たす患者の死亡と入院の複合リスクをわずかに減少させた。

米国心臓病学部/米国心臓協会10および欧州学会Cardiology11は現在、特定の臨床状況下でのHFの治療にジゴキシンを推奨しています。これらの推奨にも関わらず、ジゴキシンの全体的な使用は過去10年間で減少しています12。ジゴキシン関連の罹患率と死亡率の同時減少に関する1つの報告は、その使用の減少を反映している可能性があります13。 HFを治療するための他の複数のアプローチのうち、死亡率の利点を裏付ける強力な証拠ベース、すなわちアンジオテンシン変換酵素阻害薬14,15、アンジオテンシン受容体遮断薬5およびβ-アドレナリン作動性拮抗薬を伴う16,17。ただし、注意事項として、最近発表された記事によると、高齢患者では、ジゴキシンが米国で3番目に高い薬物有害事象の入院率の原因となっています18。したがって、ユーザーあたりの推定年間発生率は4％から5％であり12、費用がかかります。 >エピソードあたり6,500ドル19、関連する罹患率と潜在的な死亡率を伴うジゴキシン毒性は、現代の臨床において依然として重要な問題です。

約40年前のラジオイムノアッセイの開発は、SDCを毒性のリスクに関連付ける際の画期的な出来事でした。 Smithらによって報告されたように、0.25mg /日の経口投与での10人の非毒性患者（心房細動なし）の20血清ジゴキシンレベルは1.1±0.3ng / ml（範囲0.8から1.6）および1.4±0.4ng / ml（範囲0.9から2.4）0.50mg /日（現代の診療ではめったに使用されない用量）の11人の臨床的に無毒な患者。心電図の症状（例、ブロックを伴う心房性頻脈、心室性頻脈、頻繁または多発性の心房性期外収縮または心室拍動、2度または3度のブロック、心室反応が遅い心房細動）によってのみ決定される毒性は、18人の患者で次のレベルで見られました。 3.3±1.5ng / ml（範囲2.1から8.7）。この小規模だが独創的な研究の結果は、毒性のリスクが血清濃度> 2.0 ng / mlで発生する可能性が最も高く、ほぼであるという非公式で広く受け入れられているガイドラインの基礎となりました。 > 3.0 ng / mlで確実。これら39人の患者から得られたデータに基づいて、0.8〜2.0 ng / mlの治療範囲が確立されました。

ただし、血清濃度の上限を約2.0 ng / mlに維持することはもはや防御できません。第一に、それは臨床医に、より低いレベルの患者がジギタリス過剰のリスクにさらされていないという誤った安心感を与えるかもしれません。一部の患者（特に高齢者）はジギタリスに対してより敏感であり、治療用SDCで毒性の兆候を示す可能性があります21。次に、HFの治療にジゴキシンと組み合わせて使用される追加の薬剤は、患者をさらに毒性にかかりやすくする可能性があります（例、カリウム消耗利尿薬） 。さらに、慢性HFおよび発作性または持続性心房細動の患者は、アミオダロンまたはドロネダロンを服用することがあります。これにより、ジゴキシンの定常状態濃度が上昇し、50％以上の用量減少が必要になります。22–25

さらに懸念されるのは、この治療範囲が、公表されたデータに基づいて賢明であると示された範囲をはるかに超えていることです。 DIG試験の前に発表されたHF患者20人を対象とした1つの小規模な研究では、1.2〜1.8 ng / mlの範囲のSDCから生活の質と機能的運動能力の改善が得られることが示されました4。DIG試験では、トラフSDCを0.5に維持しようとしました。登録患者では1.5ng / mlに達し、平均SDCは0.8 ng / mlでした9。さらに、DIG試験後に発表された他の2つの大規模なランダム化試験は、ジゴキシンの中止によりHFが悪化したことを示し、1.2 ng / mlのSDCを維持しました。 .6,7別の研究では、血液透析を受けている末期腎疾患の患者（カリウムやその他の電解質の不安定性にかかりやすいグループ）は、ジゴキシン療法の併用による全体的な死亡のリスクが高いことが示されました。最も安全なSDCは< 0.9 ng / ml.26

DIG試験の事後分析は、より高いSDCが有害であるという発見をさらに裏付けました。これらの1つは、ジゴキシンの中止が外来患者のHFの悪化と関連していることを確認しましたが、「低」SDC（0.5〜0.9 ng / ml）でのジゴキシンの継続がすべての原因による死亡率の有意な減少と関連していることを示しましたSDC≥1.0ng/ mlと比較した入院27。別の分析によると、SDC > 1.2 ng / mlは有害である可能性があり28、トラフ濃度を0.5〜0.8 ng / mLに維持する副作用のリスクが低い治療の利点を提供するようでした。29

この証拠に応えて、米国心不全学会（HFSA）は、2010年の診療ガイドラインで血清ジゴキシン濃度を述べました。 < 1.0 ng / ml、できれば0.7〜0.9 ng / mlである必要があります30。 31

したがって、現在のデータはwの減少を強く支持しています理想的に使用され推奨される治療トラフSDCは、慢性HFの治療において0.8〜2.0 ng / mlからはるかに低い値（たとえば、0.5〜0.8 ng / ml）の範囲です。一部の影響力のあるリソースはこれらの狭い範囲を採用していますが、他のリソースは採用していません。いくつかの複数の著者によるテキスト内でさえ、異なる推奨事項が提供されています（表1）。複数の要因が、根拠に基づく医療を日常業務に採用できない一因となる可能性があります。32,33

まず、臨床的慣性は通常、医療提供者が必要に応じて治療を開始または強化できないこととして定義されます。 34おそらく、この定義は、この変更を支持する強力な証拠にもかかわらず、（強化だけでなく）実際の変更を行う際の鈍さまたは抵抗を含むように拡大されるべきです。ジゴキシンレベルの「ダウンサイジング」の例は、臨床的慣性の古典的な定義の範囲外ですが、タイムリーかつ効果的な方法で新しいガイドラインを実装することへの「不応性」に関連している可能性があります。この種の証拠に基づく「出口ブロック」はジゴキシンに固有のものではありません。

第2に、ジゴキシンとジギタリスの毒性を調べるほとんどの研究は、そのような文献の要約と電子アクセスが行われる現在の時代より前に専門誌に発表されました。新しい臨床ガイドラインの導入が成功するかどうかは、臨床状況や、それらのガイドラインを作成、普及、実装する方法など、多くの要因に依存します35。HFSAガイドラインは、心臓病学以外の実践者によって広く読まれている可能性は低いです。ただし、この説明は、非専門誌の記事が現在受け入れられているSDCを批判的にレビューし、過去10年ほどのより適切な（より低い）血清参照範囲の採用を強く奨励しているため、せいぜい部分的にしか説明できません。36,37

第3、裏付けとなるデータが「ゴールドスタンダード」のランダム化された対照試験から完全に導き出されていない場合、新しい実践ガイドラインを採用できない可能性が高くなります。 s。さらなる基礎研究と臨床研究が求められています38。事後試験と観察試験には十分に説明された制限がありますが、特にジゴキシン39に関連する制限はありますが、血清ジゴキシンレベルの最適範囲に対処するための新しい前向き無作為化試験は現実的でも必要でもないようです。 DIG試験とその後の事後分析は、特にこの薬の限られた有効性と高い潜在的毒性に照らして、一貫性があり説得力があります。

推奨されるジゴキシンSDCの適切なガイドラインを標準化および普及するための次のステップは何ですか。 ？1つの提案は、関連する医学会の専門家パネルを招集して、「推奨範囲の範囲」に明示的に対処し、文献を批判的に再検討してから、最新の証拠に基づく「キツネノテブクロの説明」を発行して広く普及させることです。これらのガイドラインには、HFだけでなく、心房細動やその他の上室性頻脈性不整脈におけるジゴキシンの使用に関する段階的な推奨事項を含める必要があります。専門家パネルは、男性と女性の範囲を同じにするか、後者のグループで低くするかについても検討する必要があります40。推奨事項では、将来の研究を導き、促進するために、コンセンサスがなく不確実な領域に注意する必要があります。

デジタルシス毒性が「治療的」血清レベル内でも明らかになる可能性があること、毒性の可能性が特定の代謝異常（例えば、低カリウム血症、低マグネシウム血症、および高カルシウム血症）によって増加すること、および血清レベルとジゴキシン毒性のリスクに注意して注釈を付ける必要があります一部の薬剤や、腎クリアランスを低下させる内因性または外因性の要因によって増加する可能性があります。

「公式」の新しいガイドラインの発行を保留しているため、臨床医は、治療範囲の上限を採用する時期かどうかを検討する必要があります。トラフSDCの場合は0.8ng / mlであるため、時代を超えた数少ない医学のガイドラインの1つである「最初は害を与えない」を維持します。