1953年の夏の終わりの日に、間もなく患者H.M.として知られる若い男性。実験的手術を受けた。彼の衰弱性発作を治療する試みで、外科医は海馬と呼ばれる構造の一部を含む彼の脳の一部を取り除きました。発作は止まりました。

残念ながら、患者のH.M.にとっても、時間も止まりました。彼が手術後に目覚めたとき、彼は、通常の認知能力、言語、および短期作業記憶を保持しているにもかかわらず、もはや新しい長期記憶を形成することができませんでした。患者のH.M.の状態は、長期記憶を作成する脳の能力が海馬に依存する別個のプロセスであることを最終的に明らかにしました。

科学者は記憶が作成される場所を発見しました。しかし、それらがどのように作られるのかは不明のままでした。

現在、ハーバードメディカルスクール（HMS）の神経科学者は、長期記憶の生物学を理解し、記憶障害時に介入する方法を見つけるための決定的な一歩を踏み出しました。

12月9日の自然界での報告では、成体マウス海馬のニューロンが他のニューロンから受け取る信号を調節するために、重要と思われるプロセスで使用する新たに特定されたメカニズムについて説明しています。記憶の統合と想起のために。

この研究は、神経生物学のHMS大学院生であるLynn Yapと、HMSのBlavatnikInstituteの神経生物学の議長であるMichaelGreenbergが主導しました。

「記憶人間の存在のすべての側面に不可欠です。一生続く記憶をどのようにエンコードするかという問題は基本的な問題であり、私たちの研究はこの現象の核心になります」と、HMS Nathan MarshPuseyの神経生物学教授であるGreenbergは述べています。対応する著者を研究する。

研究者ob新しい経験は、2つの遺伝子、FosとScg2を発現する海馬のニューロンのまばらな集団を活性化するのに役立ちました。これらの遺伝子により、ニューロンは、ニューロンの興奮を弱める細胞である、いわゆる抑制性介在ニューロンからの入力を微調整することができます。このように、異種ニューロンの小グループは、経験に応じて協調した活動を伴う永続的なネットワークを形成する可能性があります。

“このメカニズムにより、ニューロンは互いによりよく会話できるようになり、次回の記憶が必要になったときに想起されると、ニューロンはより同期的に発火します」とヤップ氏は述べています。「このFosを介した回路の同時活性化は、たとえば睡眠中の記憶の統合や、脳内の記憶の想起に必要な機能である可能性があります。」

回路のオーケストレーション

記憶を形成するために、脳は何らかの形で経験をニューロンに結び付け、これらのニューロンが再活性化されたときに最初の経験を思い出すことができるようにする必要があります。 Greenberg、Yapとチームは、彼らの研究で、遺伝子Fosを調べることにより、このプロセスの調査に着手しました。

1986年にGreenbergと同僚によって神経細胞で最初に記述された、Fosは、ニューロンが有効化。科学者たちはこの特性を利用して、最近の神経活動のマーカーとしてFosを使用し、喉の渇き、トーパー、その他の多くの行動を調節する脳細胞を特定しました。

科学者は、Fosが学習に重要な役割を果たす可能性があると仮説を立てました。と記憶、しかし何十年もの間、遺伝子の正確な機能は謎のままでした。

調査するために、研究者はマウスを新しい環境にさらし、海馬の主要な細胞である錐体ニューロンを調べました。彼らは、ニューロンの比較的まばらな集団が、新しい経験にさらされた後にFosを発現することを発見しました。次に、海馬の特定の領域に送達されたウイルスベースのツールを使用して、これらのニューロンがFosを発現するのを防ぎ、他の細胞に影響を与えませんでした。

この方法でFosをブロックしたマウスは、重大な記憶障害を示しました。空間の詳細を思い出す必要がある迷路で評価した場合、遺伝子が記憶形成に重要な役割を果たしていることを示しています。

研究者らは、Fosを発現したニューロンと発現しなかったニューロンの違いを研究しました。光遺伝学を使用して、近くのさまざまなニューロンからの入力をオンまたはオフにすることで、Fosを発現するニューロンの活動が2種類の介在ニューロンによって最も強く影響を受けることを発見しました。

Fosを発現するニューロンは活動が増加することがわかりました-ある異なるタイプの介在ニューロンからの抑制性シグナルを減衰させ、別のタイプからの抑制性シグナルを減少させます。これらのシグナル伝達パターンは、Fosの発現がブロックされたニューロンでは消失しました。

「これらの介在ニューロンについて重要なのは、個々のFos活性化ニューロンがいつ、どのくらい発火するか、また、ヤップ氏は、「最終的には、特に海馬でこの種の回路の可塑性を調整することにより、Fosが実際にどのように記憶プロセスをサポートするかを理解できたと思う。”

その日を想像してみてください

研究者たちはさらに、他の遺伝子を調節する転写因子タンパク質をコードするFosの機能を調べました。彼らは、シングルセルシーケンシングと追加のゲノムスクリーニングを使用して、Fosによって活性化される遺伝子を特定し、特に1つの遺伝子Scg2が抑制性シグナルの調節に重要な役割を果たしていることを発見しました。

実験的にScg2をサイレンシングしたマウスでは、Fos海馬の活性化ニューロンは、両方のタイプの介在ニューロンからのシグナル伝達に欠陥を示しました。これらのマウスには、シータリズムとガンマリズム、学習と記憶の重要な特徴であると考えられている脳の特性にも欠陥がありました。

以前の研究では、Scg2が4つの異なる形態に切断できる神経ペプチドタンパク質をコードしていることが示されていました。その後、秘密にされます。現在の研究で、Yapらは、ニューロンがこれらの神経ペプチドを使用して介在ニューロンから受け取る入力を微調整しているように見えることを発見しました。

チームの実験では、新しい経験の後、ニューロンの小さなグループが介在ニューロンによって調節されるその活動との協調ネットワークを確立するために、Fosを同時に発現し、Scg2とその派生神経ペプチドを活性化します。

「ニューロンが新しい経験の後に海馬で活性化されるとき、それらは必ずしもそうではありませんグリーンバーグ氏は、「しかし、介在ニューロンは非常に広い軸索アーバーを持っているため、一度に多くの細胞と接続して信号を送ることができる。これは、ニューロンのまばらなグループをリンクして、最終的に記憶をエンコードする方法かもしれません。」

研究結果は、長期記憶の分子レベルおよび回路レベルのメカニズムの可能性を表しています。彼らは、記憶形成の基本的な生物学に新たな光を当て、記憶機能障害の病気に幅広い影響を及ぼします。

しかし、研究者は、結果は、の内部の働きを理解する上で重要なステップであると述べています。記憶、新たに特定されたメカニズムに関する多くの未回答の質問が残っています。

「私たちはまだ完全には答えていませんが、今や取るべき次のステップの多くを見ることができます」とグリーンバーグは言いました。 「このプロセスをよりよく理解できれば、加齢に伴う記憶喪失やアルツハイマー病などの神経変性障害のいずれにおいても、記憶と問題が発生した場合の介入方法に関する新しいハンドルが得られます。」

グリーンバーグ氏はまた、何十年にもわたる研究の集大成でもあり、探索にさらに数十年かかる可能性のある新しい研究の道を開いたとしても、次のように付け加えました。

「1986年にハーバードに到着しました。神経活動が遺伝子をオンにすることができるという発見が発表されました。」 彼は言った。 「その時以来、私はFosのような遺伝子が長期記憶にどのように寄与するかを理解する日を想像してきました。」

追加の著者には、Noah Pettit、Christopher Davis、M。AurelNagyが含まれます。 、David Harmin、Emily Golden、Onur Dagliyan、Cindy Lin、Stephanie Rudolph、Nikhil Sharma、Eric Griffith、およびChristopherHarvey。

この研究は、国立衛生研究所（助成金R01NS028829、R01NS115965、R01NS089521）によってサポートされました。 、T32NS007473およびF32NS112455）、スチュアート本社およびビクトリアクアンフェローシップ、ハーバード大学神経生物学部大学院フェローシップ、アラモント基金。