Parish、Hopewell、およびHillらの記事を参照

血漿が上昇している最中です心血管疾患（CVD）の治療標的としてのリポタンパク質（a）の濃度。最近の大規模集団研究とメタ分析、ゲノムワイド関連研究、およびメンデルランダム化研究により、リポプロテイン（a）の上昇が、冠状動脈性心臓病やその他のアテローム血栓性疾患の独立した原因となる危険因子として特定されています1。リポプロテイン（a）の上昇も石灰化大動脈弁疾患の主要な危険因子として浮上しています2。リポプロテイン（a）を低下させることができるいくつかの治療法が市場に出ているか、臨床試験中です3。しかし、いくつかの障害が残っています。最も重要なことは、リポタンパク質（a）を下げると臨床的利益が得られること、およびそのような利益を得るにはリポタンパク質（a）をどの程度下げる必要があるかが直接実証されていないことです。これを超えて、リポタンパク質（a）濃度がどのように確立されるか、および現在の治療法のリポタンパク質（a）低下効果の根底にあるメカニズムに関する基本的な未回答の質問が残っています。この号のParishet al4による記事は、心臓保護研究2 –血管イベントの発生を減らすためのHDLの治療（HPS2-THRIVE）のナイアシン/ラロピパントのランダム化制御試験のサブスタディを説明し、その効果に興味深い新しい光を当てています。ナイアシンのリポタンパク質（a）レベルへの影響、およびリポタンパク質（a）高脂血症の臨床管理に関連するいくつかの重要な問題の結晶化。

リポタンパク質（a）は、低密度リポタンパク質（LDL）様粒子で構成されています。単一のジスルフィド結合によって、ユニークな糖タンパク質アポリポタンパク質（a）（apo）に結合します。 Apo（a）は、リポプロテイン（a）に明確な構造的および機能的特徴を与えるだけでなく、リポプロテイン（a）の合成および異化作用の速度も制御します5。apo（a）をコードする遺伝子LPAは、プラスミノーゲンをコードする遺伝子の複製によって生じました。 、そして実際、apo（a）は、クリングルIV（KIV）およびクリングルVに相同なドメインと、プラスミノーゲンのプロテアーゼドメインを持っています。6Apo（a）は、プラスミノーゲンに見られるクリングルI、II、およびIIIを欠いており、代わりに10を持っています。異なるKIVホモログ;これらのうち、9つはすべてのapo（a）アイソフォームに単一コピーで存在しますが、KIV2は3から> 40までのさまざまな数の繰り返しで存在します。これらのアイソフォームは、さまざまなサイズのLPA対立遺伝子から生じ、血漿リポタンパク質（a）濃度の変動に深く関連しており、apo（a）アイソフォームが小さいほどリポタンパク質（a）レベルが高くなります6。変動の70％以下と推定されています。リポタンパク質（a）レベル（人口の1000倍の範囲を超える）は、LPA対立遺伝子のサイズによって説明されます。6

apo（a）タンパク質のサイズが血漿の重要な推進力であることリポタンパク質（a）濃度は、より大きなアポ（a）アイソフォームが肝細胞からの分泌効率が低いことが直接実証されているため、強力な生物学的根拠があります7。さらに、ヒトのin vivo動態研究では、さまざまなサイズのリポタンパク質（a）種が豊富に存在します。 LPA対立遺伝子のサイズがリポタンパク質（a）レベルへの影響とは無関係にCVDに影響を与えるかどうか（すなわち、より小さなリポタンパク質アイソフォームが本質的により病原性であるかどうか）は、依然として論争の的となっています。最近のメンデルのランダム化研究では、LPA KIV2リピート数が多いほど、リポプロテイン（a）レベルを調整した後でも心筋梗塞から保護され、一塩基多型は、より大きなアイソフォームに関連しているが、リポタンパク質（a）レベルは心筋梗塞から保護されていないことが報告されています10。総合すると、これらの発見は、小さなアイソフォームサイズが冠状動脈性心臓病の独立した原因となる危険因子であることを示唆しています。ただし、リポタンパク質（a）高脂血症の臨床管理におけるアイソフォームサイズの重要性は未踏のままです。特に注目すべきは、LPA対立遺伝子の頻度分布やこれらの対立遺伝子に関連するリポタンパク質（a）のレベルなど、LPA遺伝子座の遺伝的構造は、民族グループによって異なります11。

いくつかの治療法があります。血漿リポタンパク質（a）濃度を低下させることが示されています。これらの中で最も効果的なのは、LPA mRNAに向けられたアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、リポタンパク質（a）を90％以下減少させることができます12。他の治療法は、リポタンパク質（a）をより少ない程度に低下させ、CVDに関連する他のリポタンパク質のレベルに影響を与えます。特徴のない、または物議を醸す作用機序3。これらには、CETP（コレステリルエステル転移タンパク質）阻害剤アナセトラピブ、PCSK9（プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン9型）の抗体ベースの阻害剤、および肝臓に直接影響を与えるミポメルセンやロミタピドなどの薬物が含まれます。 apoB含有リポタンパク質の分泌。3最後に、LDLコレステロールとHDLコレステロールに対する有益な効果に加えて、リポプロテイン（a）を30％以下に下げることができるナイアシンがあります3。ナイアシンはLPAプロモーターの転写活性をダウンレギュレートすることが示されており13、リポプロテイン（a）に存在するapoB100の産生14

ナイアシンは、リポプロテイン（a）が上昇した高リスクの個人のリポプロテイン（a）を低下させる治療法として以前に提案されていましたが15、徐放性ナイアシン製剤の2つの大規模な臨床試験は、この戦略に反します。3それにもかかわらず、これらの試験の大規模で高品質は、リポプロテイン（a）に関連する質問に取り組む機会を与えました。

AIM -HIGH（低HDL /高トリグリセリドを伴う代謝症候群へのアテローム血栓症介入：世界的な健康転帰への影響）試験は、既存のCVDおよび低HDLコレステロールを有する参加者をランダム化し、シンバスタチンと徐放性ナイアシンまたはシンバスタチンのいずれかを投与しましたプラスプラセボ。16有効性の欠如のため、試験は早期に中止されました。サブ分析17では、リポタンパク質（a）の上昇が両方の治療群で心血管イベントのリスクを予測することがわかりました。しかし、研究の全体的な否定的な結果と一致して、リポタンパク質（a）が上昇した個人がナイアシンから利益を得るということを実証することはできませんでした。17

別の大規模なスタチン試験は、HPS2-THRIVE研究でした。既存のCVDを有する被験者を登録し、シンバスタチンプラスまたはマイナスエゼチミブを含む標準化されたLDLコレステロール低下レジメンでの慣らし期間の後、スタチン/エゼチミブ療法を維持しながら、被験者をナイアシン/ラロピパントまたはプラセボのいずれかにランダム化した18。 、追跡期間中央値4年後、ナイアシンの効果は見られませんでした。リポタンパク質（a）の上昇がこの集団のその後の事象を予測したかどうか、およびナイアシン/ラロピパントがこの傾向を変化させたかどうかは、私たちの知る限り、まだ対処されていません。しかし、Parish et al4は、ナイアシン/ラロピパントによるリポタンパク質（a）の低下の程度を調査し、低下に対するリポタンパク質（a）レベルとアイソフォームサイズの影響に取り組んだ興味深いサブスタディを発表しました。

重要、Parish et alは、血漿リポタンパク質（a）濃度の測定だけでなく、apo（a）アイソフォームサイズの測定にも現在の「ゴールドスタンダード」法を使用しました。前者は、2つの異なる免疫化学的方法を利用しました（ベースラインまたは治療中のサンプルが測定されたかどうかによって異なります） 1つは、Northwest Lipid Research Laboratoriesで開発および実装され、アイソフォームに依存するバイアスがないと見なされたダブルモノクロナルアッセイでした。もう1つは、このようなバイアスが最小限に抑えられたDenkaSeiken免疫比濁法アッセイでした。分析の結果、使用されたさまざまなアッセイから生じるバイアスが排除されただけでなく、著者らは、サンプルの大規模なサブセットで2つの方法間の一致を検証しました。apo（a）アイソフォームサイズについてs、著者らは、還元血漿サンプルでドデシル硫酸ナトリウム-アガロースゲル電気泳動を使用した後、抗apo（a）モノクローナル抗体を使用したウエスタンブロット分析を行いました。この手法により、apo（a）アイソフォームのサイズが単一のKIVレベルの解像度になるだけでなく、両方のLPA遺伝子産物（2が検出可能な場合）が識別され、それらの相対的な存在量が示されます。この方法は、大規模な遺伝子研究でLPA対立遺伝子サイズの決定に使用されるリアルタイムPCRベースの方法よりもはるかに優れており、2つのLPA対立遺伝子サイズの合計しか提供できないため、情報量や特異性がはるかに低くなります。

Parishらは、英国と中国から抽出された3978人の参加者のサブサンプルでナイアシンの効果を評価しました。このサブサンプルでは、ベースラインと1年間のフォローアップサンプルの両方が利用可能でした。彼らは、ナイアシン/ラロピパントがリポタンパク質（a）を平均31％（12 nmol / L）低下させることを発見しました。ただし、低下の程度は、ベースラインのリポタンパク質（a）レベルと主要なapo（a）アイソフォームサイズによって劇的に影響を受けました。たとえば、リポタンパク質（a）濃度の最低五分位では、36％の減少（1 nmol / L絶対減少）がありましたが、最高五分位では、対応する減少は18％と34 nmol / Lでした。 apo（a）アイソフォームサイズの最も高い五分位（最も低いリポタンパク質レベルに対応）の場合、減少は50％および4 nmol / Lであり、最も低い五分位では、16％および30 nmol / Lでした。要するに、リポタンパク質（a）レベルが最も高く、アイソフォームサイズが最も小さいものでは、減少率は最小でしたが、絶対減少は最大でした。たとえば、PCSK9阻害剤は同様の効果があるため、このような発見は予想外ではありません19。一方、AIM-HIGH試験では、徐放性ナイアシンは、リポタンパク質（a）が上昇すると、リポタンパク質（a）をより高い割合に低下させました（ 50パーセンタイル、75パーセンタイル、90パーセンタイルで、それぞれ20％、39％、64％減少します）。17

しかし、Parish et alがこれらの傾向に対するベースラインリポタンパク質（a）およびアポ（a）アイソフォームの相対的な寄与を調べたところ、驚くべき結果が得られました。彼らは、それがほぼ完全にapo（a）アイソフォームのサイズによるものであり、ベースラインのリポタンパク質（a）が最小限の役割しか果たしていないことを発見しました。リポタンパク質（a）レベルとアポ（a）アイソフォームサイズの間の強い関連を考えると、両方が寄与するか、またはそれらの寄与が区別できないと予想されたかもしれません。

完全に異なることは注目に値します結果は、ナイアシン/ラロピパントによるLDLコレステロールの低下で見られました。ここでは、ベースラインLDLコレステロールの上位五分位で絶対的な減少が大きくなる傾向がありましたが、減少率はすべての五分位で同じでした。

このHPS2-THRIVE研究の結果は、遺伝子があることを示しています。ナイアシン/ラロピパントによって引き起こされるリポタンパク質（a）低下の程度の根底にある、おそらくLPA対立遺伝子サイズのレベルの成分。したがって、ナイアシン/ラロピパントに対するリポタンパク質（a）レベルの応答は、ベースラインのリポタンパク質（a）レベルを考慮するだけでは予測できません。言い換えれば、2人の個人が同じリポタンパク質（a）レベルを持っている場合、より小さなリポタンパク質（a）を持つ個人は、少なくともナイアシン/ラロピパントでは、リポタンパク質（a）低下療法に対してより耐性がある可能性があります。この明らかな薬理遺伝学的効果が、より多くのリポタンパク質（a）を低下させるモダリティにわたって一般化できるかどうかはまだわかりません。

Parishらによる研究の追加の有益な側面は、両方の白を含めることでした（米国から）王国）と中国の主題。中国の被験者は、全体的にリポタンパク質（a）レベルが低く、アポ（a）アイソフォームが大きかったが、中型の範囲（約18〜27 KIVリピート）の特定のアイソフォームではリポタンパク質（a）レベルが高かった。さらに、これらのより大きなアイソフォームは、中国人の被験者におけるナイアシン/ラロピパントによるより大きな程度の低下と関連していた。これらの発見は、薬理学的介入に対するリポタンパク質（a）レベルの応答に対する潜在的な遺伝的影響を強調しています。

HPS2-THRIVE研究で報告された観察の根底にあるメカニズムはまだ明らかにされていません。 LPA遺伝子転写に対するナイアシンの明らかな効果を考えると13、ナイアシン調節または他の場所に関係するcAMP応答エレメントを含む領域で、LPAプロモーターに配列変異体があり、特定の異なるサイズのLPAと連鎖不平衡にある可能性があります。対立遺伝子。ミポメルセンとロミタピドのリポタンパク質（a）レベルへの影響と同様に、apoB100を含むリポタンパク質の分泌に対するナイアシンの影響が役割を果たす可能性もあります3。そのような効果は、仮定されているように、apo（a）/ apoB100相互作用へのアイソフォームサイズベースの依存性を必要とします。20

Parish etalの発見の最終的な臨床的関連性は不明です。 HPS2-THRIVEデータのさらなる分析により、高レベルのリポタンパク質（a）がナイアシン投与の臨床的利益を予測しない限り、ナイアシンがリポタンパク質（a）低下療法として推奨される可能性は低いです。臨床医が治療の決定を行う際にapo（a）アイソフォームのサイズを検討するには、リポプロテイン（a）の表現型を、ドデシル硫酸ナトリウム-アガロースゲル/ウエスタンブロット法を使用して評価する必要があります。世界。それでも、現在の発見は、リポタンパク質（a）を心血管リスクが軽減されるレベルまで低下させることである、リポタンパク質（a）高脂血症の推定治療目標との関連で考慮されなければならない。 Emerging Risk Factors Collaborationによる人口調査のメタアナリシスは、リスクが有意になるのは> 50 mg / dL（≈125nmol/ L）のみであることを示唆しています1。したがって、リポタンパク質（ a）これを超えるレベルは、リポタンパク質（a）低下療法の候補となり、治療目標は、apo（a）アイソフォームに関係なく、値< 125 nmol / Lに適合します。サイズ。相変わらず、リポタンパク質（a）の低下が心血管イベントを予防することは直接実証されていない。クリニックと地平線上に効果的なリポタンパク質（a）低下剤があれば、Parishらの研究によって提起された質問にすぐに答えられるかもしれません。

脚注