はじめに

向精神薬はほぼすべての文化で使用されており、アルコールは最も広く使用されている娯楽用麻薬です1。世界中で、人口の約57％しか使用していません。過去12か月間に飲酒したアルコール。1飲酒は潜在的な悪影響を及ぼし、世界的な疾病負荷に関連しているという幅広いコンセンサスがあります。 200以上の健康状態は、肝臓病、道路の怪我や暴力2から、癌、心血管疾患、自殺、結核、HIV / AIDSに至るまでの有害なアルコール使用に関連しています。3

認知症は健康と見なされますWHOによる優先順位4。毎年5000万人が認知症に苦しんでおり、1,000万人が新たに認知症と診断されていると推定されています4。原発性認知症と続発性認知症の病状は区別されます。原発性痴呆の形態には、神経変性痴呆（アルツハイマー病、前頭側頭型痴呆、レビー小体型痴呆）および血管性痴呆が含まれます。続発性認知症は、他の基礎となる全身性または脳性疾患（ビタミン欠乏症、感染症、脳腫瘍など）の結果です5。これまで、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（リバスチグミン、したがって、WHOは、リスク低減を認知症に対する行動計画の基礎と見なし、証拠ベースを強化し、証拠を共有および普及して、政策介入を支援しようと努めています。アルツハイマー病では、2つの主要な病態が顕微鏡で検出されます。高リン酸化タウタンパク質の細胞内凝集体、神経原線維のもつれとジストロフィー神経炎の微小管関連タンパク質7、および主にタンパク質ベータ-アミロイド前駆体タンパク質（β-A）の不溶性A-ベータ-40フラグメントPP）.8これら2つの病状と神経変性および認知症との因果関係または相互作用については、現在も議論が続いています。血管性認知症は、細小血管障害と大血管障害の結果です。認知症の2つの最も一般的な形態の病因は非常に異なるため、アルコールの消費は認知症の発症において異なる生化学的経路を介して相互作用し、認知症のタイプに応じてさまざまな影響をもたらす可能性があります。

光の影響認知能力に対するアルコール消費を緩和し、認知症を発症するリスクについては、特に血管病変に対する低用量アルコールの影響と特定のアルコール関連認知症の存在に関して、議論の余地があります9–11。異なる投与量の定義、研究開始時の年齢、リスク層別化、評価間隔の長さ、および研究の長さは、低用量のアルコール消費に関する多数の疫学研究で異なる結果をもたらしますが、高用量のアルコールは、最も確実に認知能力に有害な影響を及ぼします14。特定の健忘症候群（コルサコフ症候群）につながる。

このレビューの目的は、オーバービさまざまな神経変性、血管および他の形態の認知症を区別しようとしながら、認知症を発症するリスクに対するアルコールの用量およびパターン関連の影響について説明します。レビューの最初の部分では、中枢神経系に対するアルコールの影響について概要を説明し、さまざまな方法論的アプローチ（生化学的方法、組織病理学的所見、動物モデル、神経画像）による所見を要約します。第2部では、私たちが行った体系的な文献検索の結果を紹介します。次に、アルコール摂取が認知症予防の潜在的なターゲットを構成するかどうかという質問に対処します。

方法

アルコールの影響と神経毒性のナラティブレビューでは、体系的なアプローチは適用されませんでした。疫学調査結果の系統的レビューのために、電子データベースPubMedを検索して、アルコールと認知症の関係を調べる学術研究を見つけました。キーワード認知症とアルコールが検索エントリとして使用されました。 1994年1月1日から2019年9月1日までの間に英語で公開された標準化された認知症診断プロトコルである少なくとも250人の参加者によるすべての研究が、アルコール消費と認知症リスクとの関連に関する情報について分析されました。性別固有または飲料固有の研究は、実用的な理由から分析から除外されました。性別固有の効果または飲料固有の効果（たとえば、wine15）の説明は、このレビューの範囲を超えています。

中枢神経系へのアルコールの影響

アルコールの急性効果

アルコールは通常、エタノール分子を指します。両親媒性物質として、経口摂取後に胃と十二指腸から急速に吸収され、血液脳関門を通過します。分布と排泄は、摂食状態または絶食状態、飲酒パターン、年齢、および遺伝学によって強い変動を示します16。中枢神経系では、エタノールが複数の受容体の機能を調節します。電圧ゲートカルシウムチャネルとグルタミン酸受容体はアルコールによって阻害されます一方、g-アミノ酪酸タイプA（GABA-A）受容体、グリシン受容体、n-アセチルコリン受容体および5-HT3受容体など、他のいくつかの受容体は増強されます17,18。細胞に対するアルコールの影響に関する以前の仮説中枢神経系の膜機能は、その急性効果との関連性が低いと見なされています17。低用量ではアルコールがモノアミン作動性伝達に影響を及ぼし、脱抑制と陶酔感を引き起こし、高用量では不安緩解と鎮静効果があるため、効果は用量に関連しているようです。より顕著で、GABA活性の増加と興奮性アミノ酸の阻害によって媒介されます。18

中枢神経系毒性の分子メカニズム

ヒトでは、慢性アルコール曝露は、アルコール離脱および渇望に関連する神経受容体の利用可能性のインビボでのアップレギュレーション（グルタメート）およびダウンレギュレーション（D2,19 GABAA）につながります（要約については、Heinz et al20を参照）。遺伝的構成は、アルコール離脱におけるモノアミン作動性機能障害と相互作用します。21

NMDA受容体の適応的アップレギュレーションと継続的に増強されるカルシウム流入は、細胞アポトーシス（「興奮毒性」）に寄与し、急性および慢性効果を関連付けると考えられていますアルコール消費の22,23アルコール代謝物アセトアルデヒドは直接神経毒性であることが示されました24。細胞死の他の考えられる原因は、高用量のアルコール消費後の炎症誘発性サイトカインの放出とミクログリアの活性化を介した炎症過程です25アルコールは中枢神経のオキシダーゼを活性化しますフリーラジカルの形成と細胞膜の損傷につながるシステム。23ホモシステインは、高用量のアルコールを摂取すると上昇し、アルコール関連の脳損傷に寄与する可能性があります。26

これらの3つのメカニズムは、アルコールのより非特異的な神経毒性作用、栄養失調によって引き起こされるチアミン欠乏症、およびアルコール依存症における腸管吸収の低下凹んだ個体は、カール・ウェルニッケとセルゲイ・コルサコフが19世紀にすでに正確に説明した明確な神経解剖学的パターンと症状を示します27,28。ウェルニッケは急性神経学的症候群（立位および歩行運動失調、混乱、眼筋麻痺）を特定しましたが、重複するコルサコフ症候群はより慢性的な変化と症状、主に忍耐と前向性健忘に。マルキアファーヴァ-ビッグナミ-症候群とは、脳梁のチアミン欠乏症に関連する変性を指し、精神状態の変化、意識の喪失、てんかん発作などのさまざまな症状を示します（詳細は表1を参照）29

表1チアミン欠乏症に関連する神経症状

アセトアルデヒドの神経毒性、興奮毒性、NDMA活性化、神経炎症、および神経毒性の神経解剖学的に特異性の低いメカニズムとしてのフリーラジカルの形成、および特定の神経解剖学的感受性を伴うチアミン欠乏症（脳梁、背側視床核、海馬、水道管周囲領域、脳梁）はおそらく互いに増幅し、高レベルのアルコールコン患者の神経精神症状の多様性を説明しています仮定（神経毒性の病因と神経解剖学との相関の詳細については、Zahr et al30を参照してください）。

アルコール関連認知症の実体は、それがとは異なる実体を表すかどうかのコンセンサスがないため、まだ議論の余地があります。コルサコフ症候群と神経心理学的所見は非特異的であり31、皮質および皮質下のパターンを網羅しています。12

神経病理学および神経画像研究

剖検研究では、軽度の脳変性と平均脳重量の低下が示されています。個人がウェルニッケコルサコフ脳症の影響を受けなかった場合の単純なアルコール依存症32。脳容積の減少は主に白質の喪失に起因します30。拡散テンソル磁気共鳴画像（MRI）は線維路の変性を示します33。組織病理学的研究により小脳萎縮が明らかになりました。 34コーパスカルソムの菲薄化35および上前頭および前頭連合野における錐体細胞の喪失35、ならびにニューロンの樹状突起の収縮、おそらく逆転禁欲のル。32

MRI研究は、これらの患者が局所的な皮質容積の不足を持っていることを実証することにより、一般的に死後の研究を確認しました36-38、加速された老化として概念化されています38。 .39,40

中枢神経系に対するアルコールの潜在的なプラスの効果

中枢神経系に対するアルコールに対するさまざまなプラスの効果が、主に心血管の危険因子を減らすことによって示唆されています。 。高密度リポタンパク質コレステロール血中濃度の上昇についての確固たる証拠が存在し41、脂質異常症に処方された薬物の効果を超えています42。凝固カスケードは、血餅形成の基質であるフィブリノーゲンのダウンレギュレーションによるアルコール摂取によって調節されます43。実験では、血小板凝集の抑制が示されています44,45。アルコール摂取量が多いと血圧が高くなりますが、低から中程度の摂取量（1日2杯以下）は効果がありません。44,461つの標準的な飲酒と連続した飲酒の定義、低リスク消費の定義は国によって異なります47。引用された参考文献では、米国とアメリカの定義が使用されています。1杯の飲酒は14gの純粋なアルコールに相当します。それにもかかわらず、心臓血管の危険因子に対する飲酒の肯定的な側面は、循環の変化、炎症反応、酸化ストレス、および心臓血管系、特に心臓自体への解剖学的損傷を含む深刻な有害な影響と比較検討する必要があります48

アルツハイマー病の病態に対するアルコールの影響

アルツハイマー病（AD）関連の病態生理学に対するアルコールの影響に関しては、わずかで矛盾した証拠しか存在しません。低濃度の海馬はアセチルコリンの放出を阻害します49。海馬はアルツハイマー病の初期に神経原線維変化の形成と神経変性の影響を受け、新しい情報を記憶するための障害の典型的な初期症状を引き起こします。7

トランスジェニックマウスモデルとADの細胞培養モデルからの所見は矛盾しています。トランスジェニックADマウスおよび海馬細胞培養に関するある研究は、Aβ誘発性シナプス不全を減少させることにより、アルコール投与によるAβ毒性の低下のメカニズムの可能性を確立しました50。別の研究は、アルコールで処理された細胞培養ではAβ凝集が減少すると主張しました51。 、アルコールを与えられた別のトランスジェニックマウスモデルで行われた実験からの発見は、アミロイド沈着と神経毒性が連続的に上昇するAPPとβ-セクレターゼのより高い発現を示しました。52

アルコールは神経炎症を増強し、それによって神経毒性を増強すると考えられています。 β-アミロイドカスケード53。invitro研究は、アルコールがミクログリアによるβ-アミロイドの貪食を阻害し、それによってアルツハイマー病を促進する可能性があることを示唆しています54

要約すると、多くの研究が説明する実験結果を報告しています血管性認知症のアルコール摂取によるリスク低減、アルツハイマー病の病態生理学に対するアルコールの影響に関するデータはより矛盾しています。

アルコール消費と認知症のリスクに関する疫学調査結果

さまざまな研究デザイン（横断研究、コホート研究、ケースコントロール研究）を含む多くの研究が発表されています。基準、アルコール投与量の標準化と投与量の定義、含まれるアルコール飲料の種類、エンドポイント（アルツハイマー病またはすべての形態の認知症、軽度認知障害のみ）、および消費パターン。したがって、これらの研究は非常に不均一な結果を示しています。10,55–67

以下で選択した研究について説明しますが、表2に、選択基準に準拠したすべての公開された研究の概要を示します。

表2 1994年から9月1日までの250人以上の参加者のコホートによるアルコール消費と認知症との関連に関する疫学的研究の概要2019年、PubMedに掲載されました。神経心理学的評価、MRI（磁気共鳴画像法）、精神科医および/または神経内科医による検査を含む標準化されたプロトコルで認知症を診断しない研究は言及されていません。性別固有の研究や飲料固有の研究については言及されていません。英語で発表された研究のみが言及されています。同じコホートの複数の分析は除外されました。太字の効果の概要は、定義が異なるため、研究で定義されている低用量から中用量のアルコール消費の効果を示しています。AD（アルツハイマー病）、HR（ハザード比）、MCI（軽度認知障害）、MMSE（ミニ精神状態検査）、または（オッズ比）

ケースコントロール研究

バックマンと同僚のケースコントロール研究は、3つの想定される主要な危険因子を分析しました（認知症のアフリカおよびヨーロッパ系アメリカ人の個人とその影響を受けていない兄弟の認知症に対する頭部外傷、喫煙、およびアルコール消費）68。1日あたり平均0.25米国標準飲料を超えるアルコール消費は、両方のグループで認知症リスクの低下と関連していた（相対リスク0.88 / 0.82）。危険因子はアフリカ系アメリカ人とヨーロッパ系アメリカ人で変化しませんでしたが、曝露は両方のグループで異なりました（0.25杯以上の飲み物を飲むヨーロッパ系アメリカ人の割合はアフリカ系アメリカ人よりも高かった）。 Mukamalと同僚による研究では、心血管健康研究のサブサンプル分析で、低から中程度の消費に対してより高い効果（1〜6の標準的な米国の飲み物では0.46、7〜13の標準的な米国の飲み物では0.69）が示されました。さまざまな共変量（教育レベル、婚姻状況、収入、糖尿病、身体活動、ApoE遺伝子型）を徹底的に管理しながら、373件の認知症の症例を373件の対照症例と比較しました。69

コホート研究

高齢患者（55歳以上）を対象とした大規模コホート研究であるロッテルダム研究では、適度な飲酒は1日あたり1〜3杯（アルコールのグラム数の定義なし）と定義され、結果としてあらゆる形態の認知症、特に血管性認知症の有意なリスク低下（RR 0.58 / 0.29、中等度の飲酒者のグループでは38人の患者（1443）、棄権者のグループでは62人（1113））。この研究は、6年間の平均追跡期間内に99.7％という高い追跡率を達成しました。分析は、年齢、性別、収縮期血圧、教育、喫煙、およびボディマス指数について調整されました。10

Whitehall-II-Studyは、35歳の若い公務員の集団でこれらの調査結果を確認しました。研究を含めて55年（9087人の参加者のうち397人が認知症を発症しました）70。ロッテルダム研究と同様に、認知症を発症するリスクは、棄権者と比較して週に1〜14杯の飲み物を摂取する個人で最も低かった（英国の標準的な飲み物は8に等しい）アルコールのg）。交絡因子を調整した後、あらゆる種類の認知症を発症するための1週間あたり1〜14杯の飲酒と比較した禁酒のハザード比は、1.47でした（社会人口統計データと心血管健康データの広範な評価）。診断は、メンタルヘルスサービスのデータセット、死亡率記録、国立病院のエピソード統計との連携を通じて行われました。

米国カリフォルニア州の90以上の研究では、非常に高齢の生活者の認知症の危険因子としてアルコールを確立できませんでした。年齢、性別、教育を調整した後、高齢者のためのコミュニティで。 36か月の平均追跡期間の後、587人中268人があらゆる種類の認知症を発症しました。最初の評価（20年前）と90歳以上の2番目の評価でのアルコール消費量は認知症のリスクと相関していませんでした58。

これら3つの模範的な研究をまとめると、議論されるかもしれません。軽度から中程度のアルコール摂取は中年から晩年の認知症を予防し、その効果は非常に高齢者では弱まりますが、他のコホート研究では異なる傾向が示されています。

ノルウェーのHUNT研究では、ほぼノルウェー北部のコミュニティの全人口（40,435人の参加者）は、認知症と低または中程度のアルコール消費との関連を示さなかった（消費の頻度のみが測定された）56。世界最大のツインコホートの1つ（12,326人の参加者、スウェーデン）の分析は裏付けている少量から中程度の飲酒の影響は見られないが、大量のアルコールを消費するリスク71。少量を飲むコホートと比較して、中程度から重い飲酒の双子は認知症のリスクが高かった。 57％増加し、認知症発症年齢が4.76歳減少しましたが、飲酒量の少ない双子と禁酒した双子の違いは重要ではありませんでした。

さまざまな国からのコホート研究の数が増え続けています。結果は、軽度から中程度の消費に関しては不均一ですが、高消費と認知症リスクの上昇に関してはコンセンサスがあります（表2を参照）。

横断研究

アルツハイマー病のリスク以降加齢とともに上昇します10。アルツハイマー病に対するアルコールの影響を研究するための代替アプローチは、推定上の危険因子にさらされたアルツハイマー病患者の発症年齢を測定することです。曝露された個人の早期の平均発症は、より高い相対リスクの指標です。アルツハイマー病患者のコホートにおけるHarwoodと同僚の研究は、認知症の発症の1日前に2つ以上の米国標準飲料を飲んでいた患者は、飲んだことのない患者よりも平均4。1年早く認知症と診断されたことを示しました72。 Handingらの研究によって裏付けられた発見。71

電子健康データの疫学的研究

フランスのすべての退院診断の約80％を網羅する退院記録の最近の遡及的研究（31624156患者記録）は、あらゆる形態の痴呆、特に早期発症痴呆を発症する主要なリスク要因としてアルコール使用障害を確立しました。9この研究は、後の診断に関連して患者退院記録にアルコール使用障害の診断を設定しました。認知症。このアプローチは、認知症とアルコール使用障害の両方を過小評価している可能性のある病院の診断に依存しており、消費されたアルコールの量は測定できませんでしたが、サンプルサイズと設定は結果の高い外部妥当性を裏付けています73。入院を使用したデンマークの研究記録と一般的な医療従事者を使用したドイツの研究」治療記録はこれらの結果を複製しました。10,74

メタアナリシス

被験者には膨大な数のメタアナリシスとレビューが存在し、主にJ字型の相関関係を確認します。75–79メタアナリシスは、軽度から中程度の消費の部分的に変化する定義を採用および統合することを考慮に入れる必要があります。あらゆる原因または認知機能低下77。低から中程度の消費は、認知症のORの低下と相関していました（AD：0.72 VaD：0.75）。Petersらのメタアナリシスは、あらゆる形態のORが低いことを示しました。 f禁酒者よりも飲酒者の認知症（ADのOR：0.57、VaD：0.82、23件の研究を含む）76。制御変数と参加者の総数に関する情報はありませんでした。

用量– Xhuと同僚による反応分析では、10の研究を使用して、あらゆる原因の認知症のリスクが最も低いことに関連する1週間の用量を計算しました：1日あたり6g。59消費パターンのさまざまな評価（1週間あたりの飲酒、1日あたりのグラム数など）分析が複雑になりました。オッズ比ではなくハザード比を使用した繰り返しの評価が計画されています80。Ilomäkiと同僚の出版物は、既存のレビューとメタアナリシスの概要を示し78、軽いアルコール消費のプラスの効果を観察しています（< divあらゆる形態の認知症について、週に14単位以上）。

ディスカッション

アルコール摂取と認知症のリスクに関する膨大な量の研究とメタアナリシスから何を差し引くことができますか？明らかに、測定されていない要因が主に両方の飲酒行動の原因である可能性があるため、因果関係ではなく相関関係のみをコホート研究から差し引くことができます。それにもかかわらず、低から平均のアルコール消費量は、認知症のリスクを大幅に増加させるようには見えず、保護さえするかもしれません。血管性認知症とアルツハイマー病の両方で、低消費者から中程度の消費者は、棄権者よりも認知症のオッズが低く、2つの認知症の病因を比較すると効果は非常に似ています。10,69,70

この発見は明らかに私たちを導きます考えられる交絡因子の問題。消費量を評価することの難しさは明らかです。すべてのレビューは、個人的なアルコール消費量の宣言と1つの飲み物のさまざまな定義（8gから12gのアルコール47,69,70）に依存しており、大量、中程度、または軽い飲酒の定義はさまざまです78。アルコール摂取は、アルコール摂取に関連するすべての研究に対する制限です。ある地域の人口の88％を対象とするノルウェーの研究では、自己申告による平均アルコール摂取量は、他の情報源からの統計的に予想される線量（販売統計、推定自己生産、およびアルコールの観光客による輸入）よりも低かった56,81。

参照グループとして一般的に使用される禁酒者のグループには、以前の飲酒習慣の結果にすでに苦しんでいる、またはアルコール消費と両立しない薬を服用しているという理由だけで禁酒している元飲酒者が含まれます（「病気の禁煙者」仮説」）69

大多数の研究は生涯の飲酒の軌跡を評価していません。ある研究では、元飲酒者（「禁煙者」）がグループから除外された場合、影響が小さい（中程度の飲酒者の認知低下が少ない）ことが示されました。禁酒者82。別の研究では、元飲酒者の認知症のリスクが20〜60％高いことがわかりました69。これは、軽度から中程度の飲酒による保護効果の想定に対する説得力のある異議と見なす必要があります。

患者コホー含まれている場合、アルコール使用障害はひどく過小評価されている可能性があります。アルツハイマー病の患者の95％以上は発症が遅く、65歳以上です。アルコール使用障害のある人は、平均余命がはるかに短いと推定されています。スカンジナビアの登録研究によると、アルコール使用障害で入院した人々の平均寿命は47〜53歳（男性）と50〜58歳（女性）であり、一般人口の人々よりも24〜28年早く死亡します。おそらく他の国とは対照的に、ヘルスケアシステムへの幅広いアクセスがあります83。ノルウェーのコホート研究では、アルコール摂取を報告しなかったグループが認知症のリスクが最も高く、これは高い割合で説明される可能性があります一方、百歳以上の人の研究では、百歳以上の男性の11％と百歳以上の女性の22％だけがアルコールを決して消費しないことを示しました。84

Schwarzinger et alの後ろ向きコホート研究は、アルコール使用障害のある患者の（主に早期発症）認知症リスクの印象的な増加を示しました9。この患者グループは、アルコール使用を評価するほとんどの前向きコホート研究に含まれていなかったでしょう。研究開始日にすでに認知症が存在するため、高齢者の認知症リスク。

ほとんどの前向きコホート研究では、2〜3年の追跡期間があります（表2を参照）。他の臓器系への悪影響22とアルコール摂取者の死亡率の上昇により、これらの被験者は間隔の合間に死亡する可能性があります（摩擦バイアス）。アルツハイマー病を消費するアルコールの患者は、禁酒中のAD患者よりも急速に衰退することが示されています59。この消耗効果は、特にデータ収集の間隔が長い前向きコホート研究において、飲酒者のグループにおけるAD症例の過小評価につながる可能性があります。 / p>

アルコール消費量は、いくつかのライフスタイル要因のマーカーです。適度な飲酒者は、痩せており、身体的に活発で、結婚していることが多く、社会経済的地位が高い。より高い社会経済的地位（最高の教育度と収入）は、高齢者のより高いアルコール消費と関連しています85。より高い教育とより高い社会経済的地位は、認知症を予防することが知られています86。したがって、中等度の飲酒者で認知症を発症するリスクが低いのは、少なくとも部分的には、彼らのより高い社会経済的地位によって説明されます。因果関係を十分に立証できるのはランダム化比較試験だけですが、広く消費され、潜在的に有毒な物質の消費に関して実施するのは困難です。

性別および飲料固有の研究を除外したため、結論を出すことはできません。男性または女性に対するさまざまな影響、またはアルコール以外のアルコール飲料の特定の成分の影響に関して描かれています。このレビューは、1つのデータベースのみを使用することによっても制限されます。認知症と飲酒の関連性に関するさらに多くの証拠は、さらなるデータベースを使用し、より徹底的な体系的なレビューのために英語以外の言語の出版物を含めることによって収集される可能性があります。

結論

高レベルのアルコール摂取（> 14ドリンクユニット/週）は、認知症リスクの増加、死後の脳容積の減少、および脳損傷のMRI兆候と関連している可能性があります。複数の経路。

低レベルのアルコール摂取に関しては、（1）研究結果が不均一であるため、（2）認知症のリスクを軽減するために、高年齢で適度な量のアルコールを飲み始めることを推奨することはできません。他の臓器系への有害な影響と中毒のリスク; （3）提示された研究で考えられる交絡因子、および（4）個々の代謝（性別、体重、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼタイプ16）および感受性が異なるため。一方、消費が中程度の場合は認知症のリスクを減らすためにアルコール消費を減らすことを推奨する理由もありません（アルコール消費の他のリスクを無視します）。

前向き無作為化比較試験は、直接的なアルコール関連の影響、統計的交絡因子、およびライフスタイルの影響を区別します87。一方、一般的なアルツハイマー病の病因に関するより深い洞察、より具体的には、さまざまな生化学的経路に対するアルコールの影響は、認知症に対するアルコールの影響の説得力のあるモデルを提供できます。病因と進行。