内科で見られるまだらの斑状紅斑による胃腸異形成の予測可能性

胃がんの発症には、ヘリコバクターピロリ（Hp）感染、慢性胃炎、腺萎縮、腸上皮化生（IM）、そして最後に、多段階のプロセスが含まれると考えられています。異形成。 IMと胃萎縮は一緒になって腸型胃癌の発症の危険因子であると考えられており、前癌病変と見なされています。胃の萎縮は内視鏡検査によって認識でき、組織学的評価と相関します。しかし、標準的な白色光内視鏡検査を使用したIMの診断は、IMの色の区別がなく、複数の平坦な病変として存在するため、困難であると考えられています。

最近、Hp根絶後も内視鏡検査で独特の紅斑所見が認められることがわかった。この所見を「まだらの斑状紅斑（MPE）」と表現します。 MPEは、標準的な白色光内視鏡検査では、複数の平坦またはわずかに陥凹した紅斑病変として認識できます。病理学的には、重度のIMが含まれます。内視鏡検査で見られるように、Hp感染自体が紅斑を引き起こす可能性があり、炎症細胞の浸潤や浮腫などの組織学的変化を反映しています。 、MPEと病理学的所見との関係を検証するために、Hp根絶を受けた患者を登録しました。

研究の少なくとも6か月前にHp根絶に成功した慢性胃炎の患者は、2008年1月から2008年12月の間に国立グローバル健康医学センター（NCGM）で前向きに研究に登録されました。除外基準i内視鏡検査前の4週間に、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、制酸薬、および抗血栓薬の使用を含めました。また、胃手術、出血性疾患、肝硬変、腎不全、心不全、および早期または進行胃癌の病歴のある患者も除外しました。ヘルシンキ宣言とその後の改訂に従って、参加者から書面によるインフォームドコンセントが得られました。研究プロトコルはNCGMの倫理委員会によって承認されました。

Hp感染によって誘発された慢性胃炎と消化性潰瘍疾患の患者は根絶療法を受けました。患者は、アモキシシリン、クラリスロマイシン、およびプロトンポンプ阻害剤（PPI）からなる7日間のレジメンで治療されました。これは、日本で承認された標準的な第一選択レジメンでした。根絶が成功しなかった場合は、アモキシシリン、メトロニダゾール、およびPPIからなる2番目のレジメンが投与されました。根絶は、胃生検の組織学的検査が陰性であり、根絶療法の完了後2〜3か月で13C-尿素呼気検査（13C-UBT）が陰性であることによって確認されました。すべての検査が陰性の場合、患者はHp感染が陰性であると定義されました。

Hpの根絶から少なくとも6か月後、患者は内視鏡検査を受けました。拡大なしの高解像度内視鏡（オリンパスビデオスコープ、モデルGIF-H260）を使用して、胃粘膜内のMPEの存在を観察しました。 MPEは、鬱血した粘膜、出血、血管拡張症、むらのある紅斑、および線状の紅斑と区別できる、複数の平坦またはわずかに陥凹した紅斑病変として定義されました（図1A、B）。また、MPEと、潰瘍または潰瘍の瘢痕を伴う上皮の再生を伴う赤みがかった粘膜を区別しました。

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図1.MPEの内視鏡所見。 （A）洞内の複数の平坦な紅斑; （B）洞の曲率が小さい方の平坦で陥凹した紅斑。

内視鏡検査でMPE所見が見つかった場合、MPEサイトと非MPEサイトの両方の生検を実施しました。非MPE部位は、MPE部位から3 cm以内に位置する隣接粘膜として定義されました（図2）。

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図2.生検サイト。 （★）MPEの生検部位; （•）非MPEの生検部位。非MPE部位は、MPE部位から3cm以内にある隣接粘膜として定義されました。

萎縮性境界の範囲は、木村と竹本によって定義されたように、軽度、中程度、重度の3つの段階に分類されました。

生検標本は、10％緩衝ホルマリンで固定されて私たちの研究室に送られました。標本は処理され、パラフィンに包埋され、4 µmの切片に切断されました。各標本のスライドは、ヘマトキシリン-エオジン（HE）を使用して染色されました（図。3A）および免疫組織化学的染色。免疫組織化学的染色には、（1）杯細胞の検出に有用な腸ムチンのマーカーであるMUC2（図3B）、（2）粘液頸部細胞で発現する胃ムチンのマーカーであるMUC5AC、および杯状上皮（図3C）、（3）MUC6、体の首部の粘液細胞および洞の幽門腺で発現される胃ムチンのマーカー（図3D）、（4）CD10、a小腸のブラシ境界を検出するための有用なマーカー（図3E）、および（5）IMの存在のマーカーであるCDX2（図3F）。最近の研究では、CDX2の発現はIM腺で広範囲に観察され、Hpの根絶後に消失しなかったことが示されているため、CDX2を使用しました。 IMの存在は、HEと免疫組織化学的染色の両方で確認されました。

IMのサブタイプは、完全タイプまたは不完全タイプに分類されました。完全なタイプは、胃ムチン（MUC5ACまたはMUC6）の発現低下、および腸ムチン（MUC2）とCD10の共発現として定義されました（図3A-F）。不完全なタイプは、胃のムチン（MUC5ACまたはMUC6）およびMUC2の発現として定義されました。ケースを1つのセクションに完全なタイプと不完全なタイプの両方があるものとして分類するための確立された基準が存在しないため、IMサブタイプを一般的なタイプとして割り当てました。

IMは、更新されたシドニーシステム（0：なし、1：軽度、2：中程度、3：マーク付き）に基づいてスコアリングされました。

患者がMPEに対して陽性か陰性かによって、患者を2つのグループに分けました。スチューデントのt検定を使用して、根絶の年齢と期間を比較しました。2つのグループの性別比率と内視鏡的萎縮の程度には、カイ2乗検定またはフィッシャーの直接確率検定を使用しました。

また、MPEサイトと非MPEサイトの組織学的所見を比較しました。2つの生検サイトの違いを比較するために、IMのWilcoxon対応のあるペアの符号付き順位検定を使用しました。スコアの中央値、およびIM、IMサブタイプ、IM表現型の有病率に関するフィッシャーの直接確率検定。病理学的IMの検出のために内視鏡検査で見られるMPEの感度、特異性、正と負の予測値、および正と負の確率比を計算しました。 P値< 0.05は有意であると見なされました。すべての統計分析は、Stataソフトウェアバージョン10（StataCorp LP、College Station、TX、USA）を使用して実行されました。

調査期間中、157人の患者上部内視鏡検査を受け、Hp根絶を受けた人をレビューした。 157人の患者のうち52人を、制酸剤（31）、抗血栓薬（17）、またはNSAID（3）の使用の分析から除外しました。または肝硬変（5）、心不全（1）、または早期胃癌（2）の病歴。一部の患者には複数の除外基準が適用されました。

したがって、除外後に分析するために合計102人の患者が選択されました。これらのうち、55人（54％）のMPE患者がいました。 MPE陽性患者と陰性患者の平均年齢と性別に有意差は認められませんでした（表1）。 Hp根絶期間後、2つのグループ間に有意差はありませんでした。ただし、重症度が高い（中等度から重度の）胃萎縮は、MPE陰性群と比較してMPE陽性群で有意に頻繁に現れました（陽性65.6％対陰性45.0％、P = 0.035）。

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表1.患者の人口統計学的特徴（n = 102）

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表2.MPEサイトと非MPEサイトのIMスコアの比較（n = 55）

MUC2、MUC5AC、MUC6、Cの発現に有意な関連は観察されませんでしたD10、およびMPEサイトと非MPEサイト間のCDX2（表3）。 2つのグループ間でIMサブタイプの比率（完全/不完全）に有意差はありませんでした（MPE：18/30対非MPE：8/10、P = 0.778）。

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表3.腸上皮化生の表現型とサブタイプ

この研究では、Hp根絶後の内視鏡検査で見られる独特の紅斑性の外観に焦点を当てました。この所見を「MPE」と呼び、内視鏡検査で見られるMPEの存在は、通常、病理学的IMの特徴であることがわかりました。

従来の内視鏡検査によるIMの診断にはIMは通常平坦な粘膜に現れ、形態学的変化がほとんどないため、困難であると考えられています。神西らは、IMの指標として「灰色の結節性変化」を報告しました。これらの研究者の調査結果の精度は高く、特異度は98〜99％でしたが、感度は低かった（6〜12％）。神西らは、従来の内視鏡検査はIMの診断を確認するのにあまり有用ではないと述べた。拡大内視鏡検査を使用したIMの内視鏡所見に関する最近の研究が浮上しています。メチレンブルー内視鏡検査で見られる胃小窩と共焦点内視鏡検査で見られる「絨毛のような外観」の特徴的な所見がIMの診断に有用であることが報告されています。上戸らは「水色の紋章」の外観を報告しました（ LBC）は、狭帯域光観察（NBI）拡大内視鏡検査で見られるように、IMの存在の正確な兆候です。しかし、機器のコストが高く、NBIや拡大内視鏡検査などの特別なツールを使用して詳細な検査を行うために追加のスキルと時間が必要なため、この機器を使用したスクリーニングは日常の臨床診療では実用的ではありません。さらに、メチレンブルーに続いて白色光を用いたクロモ内視鏡検査を使用すると、胃腸粘膜のDNAが損傷するリスクが高くなるため、使用には注意が必要です。したがって、色素内視鏡検査や拡大内視鏡検査を使用せずにMPEを見つけることにより、IMを診断することがより有益です。私たちの研究結果は、IMの存在が生検なしで標準的な内視鏡検査で診断できることを示唆しています。

Hpの根絶後でもMPEが観察されるのはなぜですか？これは、胃粘膜内の組織学的変化に起因する可能性があります。根絶後の顕著な組織学的変化には、炎症細胞の浸潤、上皮過形成および浮腫の改善が含まれます。改善されたように見える紅斑性および浮腫性粘膜の内視鏡画像は、これらの組織学的変化を反映している。したがって、MPEは、持続性の紅斑性IMの残りの領域と、Hp根絶の成功により急速に回復した非IM領域で構成されていると推測されます。 Hpの根絶により、MPE領域と非MPE領域のコントラストがより明確になりました。しかし、なぜMPE部位のみが紅斑性粘膜として観察されるのかは不明です。微小血管の非常に密集した領域が化生腺を取り囲んでいるとおそらく推測することができます。これはこの研究では解明されていません。さらに、MPEサイトのIMスコアは、非MPEサイトのスコアよりも大幅に高かった。紅斑性粘膜の出現は、多くの化生腺の存在と関連していると推測されます。

本研究は、IM完全サブタイプが主に胃粘膜に見られることを示しました。 。 IMのサブタイプは、完全タイプまたは不完全タイプのいずれかに分類されています。これらは最も広く使用されているサブタイプです。いくつかの研究は、完全なタイプは癌腫を発症するリスクの増加を示さないが、不完全なタイプは悪性形質転換のリスクの増加と関連していることを示しています。ただし、サブタイプと胃がんのリスクとの関連は広く受け入れられていません。現在、標準的な内視鏡検査を使用していずれかのサブタイプを特定することは困難です。

Hp根絶療法は、胃腸潰瘍と胃腸潰瘍の両方の予防に効果的であると報告されています。胃がんの発症。 Hp根絶療法のこれらの使用法は、近い将来、臨床診療で明らかになるでしょう。ただし、Hp根絶後の胃がんの発症リスクには注意が必要です。根絶後の胃癌の特徴には、内視鏡検査で検出された、コーパスでの病理学的に重度のIMおよび重度の胃萎縮が含まれることが報告されています。したがって、Hp根絶後もIMの存在を注意深く観察する必要があります。

結論として、内視鏡検査でのMPEの存在は病理学的IMの特徴です。クロモ内視鏡検査または拡大内視鏡検査なしで病理学的IMを診断できることは、臨床診療において有益であろう。 MPEは、Hp根絶の時代における胃がんのリスクの予測的発見となる可能性があります。

謝辞

病理学的評価に関する本研究へのコンサルティングサービスに対して、渡辺秀信博士と太田博義博士に感謝します。データ収集にご協力いただいた臨床研究コーディネーターの川城久恵氏に感謝いたします。

助成金

この研究は、National Center for Global Health and Medicine（21-108）の助成金によってサポートされました。

利益相反

著者は、利益相反がないことを宣言します。

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