Jüngste Fortschritte in der p53-Forschung und Krebsbehandlung
Zusammenfassung
TP53, das für p53 kodiert, ist eines der bekanntesten Tumorsuppressorgene. Die Mehrzahl der Krebserkrankungen beim Menschen zeigt die Inaktivierung des p53-Signalwegs. Die Mutante p53 wirkt nicht nur nicht mehr als Tumorsuppressor, sondern kann auch tumorpromovierende Wirkungen ausüben. Die Grundfunktion von p53 besteht darin, auf zellulären Stress zu reagieren. Wir überprüfen hier die jüngsten Fortschritte in der p53-Forschung und konzentrieren uns auf Apoptose, Zellzyklusstillstand und Seneszenz als Reaktion auf Stress. Wir überprüfen auch die klinischen Anwendungen der p53-basierten Therapie bei Krebs beim Menschen.
1. Einleitung
Das TP53-Gen, das für p53 kodiert, ist eines der am häufigsten mutierten Gene bei Krebserkrankungen beim Menschen. Es wird berichtet, dass ungefähr die Hälfte aller Krebsarten p53 inaktiviert hat. Das p53-Protein hat ein breites Spektrum an biologischen Funktionen, einschließlich der Regulation des Zellzyklus, der Apoptose, der Seneszenz, des DNA-Metabolismus, der Angiogenese, der Zelldifferenzierung und der Immunantwort. Zahlreiche Veröffentlichungen haben über verschiedene Funktionen von p53 berichtet, einschließlich transkriptioneller, posttranskriptionaler und posttranslationaler Rollen.
In diesem Artikel werden wir uns auf Fragen im Zusammenhang mit p53 und der Anwendung von p53-basierten Krebstherapien konzentrieren. Wie von Vousden und Prives überprüft, sind die Hauptfunktionen von p53 die Regulierung des Wachstumsstopps und der Apoptose.
2. Normale Funktionen von p53
Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass p53 ein Transkriptionsfaktor ist, der auf viele Gene und microRNAs als Reaktion auf Kellerstress abzielt. Die Schlüsselrolle von p53 als Tumorsuppressor besteht darin, das Fortschreiten des Zellzyklus zu blockieren und / oder Apoptose als Reaktion auf zellulären Stress wie DNA-Schäden zu induzieren. Eine beeinträchtigte p53-Aktivität fördert die Akkumulation von DNA-Schäden in Zellen, was zu einem Krebsphänotyp führt. Als Transkriptionsfaktor bildet p53 ein vielfältiges und komplexes Genregulationsnetzwerk. Es wurden umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, um die Zielsequenzen zu klären, die p53 erkennt, das p53-Antwortelement (RE), wie kürzlich von Riley et al. p53 hat ein sehr breites Spektrum an biologischen Aktivitäten, daher wird sich diese Übersicht auf die Rolle von p53 als Tumorsuppressor und seine Auswirkungen auf die Krebstherapie konzentrieren.
2.1. Menschliche Krebserkrankungen und p53-Mutationen
Die Häufigkeit der TP53-Mutation variiert zwischen ~ 10% (hämatopoetische Malignitäten) und 50–70% (Eierstock-, Darm- sowie Kopf- und Hals-Malignitäten). Die Keimbahnmutation von TP53 verursacht das Li-Fraumeni-Syndrom, ein familiäres Krebssyndrom, das Brustkrebs, Weichteilsarkom und verschiedene andere Krebsarten umfasst. Die meisten TP53-Mutationen bei Krebserkrankungen beim Menschen führen zu Mutationen innerhalb der DNA-Bindungsdomäne, wodurch verhindert wird, dass p53 seine Zielgene transkribiert. Die Mutante p53 hat jedoch nicht nur zu einem Verlust der normalen Funktion des Wildtyp-Proteins geführt, sondern auch zu neuen Fähigkeiten zur Förderung von Krebs. Der erste Bericht über diesen Funktionsgewinn durch die Mutante p53 war die Beobachtung, dass die Transfektion der Mutante p53 in p53-Null-Zellen die Tumorbildung in Mäusen verstärkt. Zahlreiche nachfolgende Studien haben diesen Befund bestätigt.
2.2. p53 als Tumorsuppressor
2.2.1. p53 als Sensor für DNA-Schäden
Genetische Instabilität ist eines der wichtigsten Merkmale von bösartigen Tumoren. Es gibt sehr ausgefeilte Systeme zum Nachweis von DNA-Schäden und zur Reparatur des Genoms. p53 spielt eine wichtige Rolle in solchen „Hausmeistersystemen“. Wenn p53 auf DNA-Schäden reagiert, löst es entweder einen Zellzyklusstillstand oder eine Apoptose aus.
1991 wurde gezeigt, dass die Induktion von Wildtyp-p53 Apoptose induzieren kann in Leukämiezellen. Mäusen, die eine spezifische p53-Mutante aufweisen, fehlt die Fähigkeit, einen Zellzyklusstillstand zu induzieren, sie behalten jedoch die Fähigkeit, Apoptose zu induzieren, wodurch sie Onkogen-induzierte Tumoren effizient unterdrücken können, was darauf hindeutet, dass die proapoptotische Funktion von p53 möglicherweise eine größere Rolle spielt wichtige Rolle bei seiner Antitumorwirkung als bei der Induktion eines Zellzyklusstillstands.
2.2.2. p53 und Apoptose
Zahlreiche Berichte haben den Mechanismus beschrieben, durch den p53 Apoptose induziert. Als p53 Es funktioniert hauptsächlich als Transkriptionsfaktor. Es ist wichtig, die durch p53 regulierten Gene zu untersuchen, die zur Regulation der Apoptose beitragen. Frühere Studien zeigten, dass Wildtyp-p53 die Promotorregion des Bax-Gens binden und die Transkription des Bax-Gens regulieren kann. Bax ist Mitglied des Bc l-2-Familie, die mit Bcl-2 Heterodimere bildet und dessen Aktivität hemmt. Die Bcl-2-Proteinfamilie spielt eine wichtige Rolle bei Apoptose und Krebs. Zum Beispiel steuert Bcl-2 die Freisetzung von Cytochrom c aus den Mitochondrien, das den apoptotischen Weg durch Aktivierung von Caspase 9 aktiviert. Caspase 9 aktiviert dann die Henker-Caspase 3. Beide Caspasen spielen eine Schlüsselrolle im apoptotischen Weg.
Mehrere Krebsarten beim Menschen, einschließlich Dickdarm- und Magenkrebs, haben die Expression von Bcl-2 verändert. Die Bedeutung des Expressionsniveaus von Bcl-2 für die Prognose von Krebspatienten wird jedoch noch untersucht.Der Beitrag der Bax-Expression zur Prognose von Krebspatienten und zum Ansprechen auf die Therapie ist ebenfalls unklar. Bei Brustkrebs zeigte eine Studie, dass ein niedriges Expressionsniveau von Bax mit einer schlechten Prognose verbunden ist, während andere Berichte keine Korrelation zwischen dem Expressionsniveau von Bax und der Prognose gezeigt haben. Weitere Forschung wird daher notwendig sein.
CD95 (auch Fas und Apo-1 genannt) ist ein „Todesrezeptor“, der seine Hauptrolle bei der Apoptose anzeigt. Der erste Bericht von CD95 zeigte, dass ein Anti-CD95-Antikörper reduziert wurde Das Wachstum von menschlichen B-Zell-Xenotransplantat-Tumoren. Seitdem wurden zahlreiche Berichte über den CD95-induzierten Signalweg bei der Apoptose veröffentlicht. Zytostatika wie Chemotherapeutika können die Apoptose in arzneimittelempfindlichen Zellen induzieren Klären Sie, welche Signalwege am meisten zur Apoptose beitragen. Die Aufklärung dieser Informationen wäre hilfreich für die Wirkstoffentdeckung.
Mehrere Berichte haben gezeigt, dass der CD95-Weg eine wichtige Rolle bei der durch Zytostatika induzierten Apoptose spielt Dieses System beinhaltet die Aktivierung von Wildtyp-p53. Daher kann der p53-Status die Chemosensitivität über die CD95-Signalübertragung beeinflussen. Ein kürzlich veröffentlichter Bericht zeigte jedoch, dass CD95 das Tumorwachstum fördern könnte. Der programmierte Zelltod ist sehr kompliziert d und hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab.
Es existiert eine Bcl-2-Unterfamilie, die nur die BH3-Domäne enthält. Es wurden mehrere Nur-BH3-Proteine identifiziert, und p53 fungiert als Transkriptionsfaktor für PUMA und NOXA, die beide zu dieser Klasse gehören. PUMA ist auch ein Schlüsselmediator des durch p53 induzierten apoptotischen Weges.
Wenn PUMA in Dickdarmkrebszellen gestört ist, wird eine durch p53 induzierte Apoptose verhindert. PUMA kann eine entscheidende Rolle bei der Bestimmung des Zellschicksals (programmierter Zelltod gegenüber Zellzyklusstillstand) als Reaktion auf die Aktivierung von p53 spielen. Ein Bericht über PUMA-Knockout-Mäuse zeigte, dass das Knockout von PUMA den bei p53-Knockout-Mäusen beobachteten apoptotischen Mangel rekapituliert. PUMA ist ein wesentlicher Mediator für die p53-abhängige und -unabhängige Apoptose in vivo. Da die Umgehung der Apoptose eines der Kennzeichen von Krebs ist, kann PUMA auch während der Karzinogenese eine wichtige Rolle spielen.
Neuere Berichte haben jedoch gezeigt, dass Apoptose in bestimmten Situationen die Karzinogenese fördern kann. Michalak et al. und Labi et al. zeigten, dass der Verlust von PUMA die durch Gammastrahlung induzierte Thymuslymphomagenese ablatierte. PUMA-defiziente hämatopoetische Stammzellen sind vor durch Gammastrahlung induziertem Zelltod geschützt, wodurch die kompensatorische Proliferation und Replikation verringert wird. Andererseits erleiden Wildtyp-Mäuse einen massiven Zelltod, wenn sie eine Gammabestrahlung erhalten, was anschließend zu einer Repopulation der Region durch Stamm- / Vorläuferzellen führte. Diese Berichte weisen darauf hin, dass die Homöostasestamm- / Vorläufer-Struktur des Gewebes die Tumorbildung unterdrücken kann. Dieses Phänomen muss bestätigt werden, sollte jedoch bei der Behandlung von Patienten mit Strategien wie Chemotherapie und / oder Bestrahlung berücksichtigt werden.
2.2.3. p53 und Zellzyklusstillstand
Das p53-Protein unterdrückt die Tumorbildung nicht nur durch Induktion von Apoptose, sondern auch durch Verursachen eines Zellzyklusstillstands. Abhängig von der Art des zellulären Stresses kann p53 durch Aktivierung der Transkription des Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitors p21 einen G1-Arrest induzieren. Dieser Prozess ist bekannt und wurde ausführlich untersucht. p53 reguliert auch den G2 / M-Übergang. Zum Beispiel kann p53 den Eintritt von Zellen in die Mitose durch Hemmung von Cdc2 blockieren. Cdc2 muss an Cyclin B1 binden, um zu funktionieren. Die Unterdrückung von Cyclin B1 durch p53 stoppt auch Zellen in G2. Ein vorübergehender Zellzyklus führt jedoch möglicherweise nicht zur Tumorausrottung, da eine Zelle mit onkogenem Potenzial, die nicht repariert werden kann, die Proliferation wieder aufnehmen kann. Daher kann der andere Mechanismus, die zelluläre Seneszenz, eine wichtige Rolle bei p53- spielen. vermittelte Tumorsuppression. Zellalterung ist ein permanenter Zellzyklusstillstand. Es gibt viele Berichte über die Korrelation zwischen Tumorentwicklung, p53 und Seneszenz. Wir werden einige dieser Faktoren vom Standpunkt der Krebstherapie aus diskutieren. Onkogenes ras, das in Primärzellen von Menschen und Nagetieren exprimiert wird, führt zu einer Seneszenz der Zellen. Dieser Prozess ist auf die Akkumulation von p53 und p16 zurückzuführen. Die Inaktivierung von p53 oder p16 verhindert eine ras-induzierte Seneszenz. Dieser Bericht impliziert, dass die Seneszenz des Kellers eine wichtige Rolle bei der Unterdrückung der Tumorentwicklung spielt. Die Inaktivierung von p53, wie es bei den meisten Krebsarten beim Menschen der Fall ist, ermöglicht es den Zellen, sich der Seneszenz des Kellers zu entziehen, was zur Entwicklung von Tumoren auf Makroebene führt. P53 scheint auch zu verhindern, dass sich prämaligne Läsionen durch Aktivierung von Seneszenzprogrammen zu bösartigen Tumoren entwickeln . Die durch p53 induzierte zelluläre Seneszenz ist nicht nur für die Krebsprävention wichtig, sondern auch für die Antikrebswirkung, die durch jedes in etablierte Tumoren eingeführte Wildtyp-p53 induziert wird. Xue et al. konstruierte ein Mausmodell für Leberkrebs mit bedingt reguliertem endogenem p53.Die Reaktivierung von endogenem p53 in p53-defizienten Tumoren führt zu vollständigen Tumorregressionen. Interessanterweise war die primäre Reaktion auf p53 nicht die Apoptose, sondern die Induktion eines Kelleralterungsprogramms. Dieses Programm löste eine angeborene Immunantwort aus, die den Tumor aus dem Wirt eliminierte.
Wir haben zwei wichtige Rollen von p53 als Tumorsuppressor untersucht. Unter den verschiedenen Funktionen von p53 sind Apoptose und Seneszenz die Hauptmechanismen, die für die Unterdrückung des Tumors verantwortlich sind. Es bleibt jedoch noch zu klären, wie p53 bestimmt, ob die Aktivierung des Seneszenzprogramms oder des Apoptoseprogramms erfolgt oder nicht. Diese Frage ist besonders wichtig für die Entwicklung einer p53-basierten Krebstherapie, einschließlich Ansätzen in Kombination mit einer konventionellen Chemotherapie. Die meisten herkömmlichen Chemotherapeutika erreichen die Beseitigung von Krebszellen, indem sie diese abtöten. Wenn daher p53 eher Seneszenz als Apoptose induziert, entsteht ein Konflikt. In der Tat wurde berichtet, dass einige Arten von Brustkrebs durch endogenes p53 vor zytotoxischen Chemotherapeutika geschützt sind.
Daher mehrere Faktoren, wie die Qualität und Quantität des zellulären Stresses, der Gewebetyp und die Keller Mikroumgebung, bestimmen Sie das Schicksal der Zelle. Vousden und Prives schlugen ein Modell vor, bei dem die Entscheidung zwischen Leben und Tod durch das Ausmaß des Schadens oder die Dauer des Stresses bestimmt werden kann. In ihrem Modell löst ein niedriges Maß an Stress, das repariert werden kann, eine DNA-Reparatur- / Überlebensreaktion aus, während ein hohes Maß an Stress, das nicht repariert werden kann, eine apoptotische oder Seneszenzreaktion hervorruft. Diese duale Natur von p53, Killer und Protektor, weist auf die Möglichkeit hin, dass p53 auch als Tumorpromotor fungieren kann. Die antiapoptotische Funktion von p53 kann zum Überleben beschädigter Zellen führen, was die Möglichkeit einer malignen Transformation erhöhen kann (Abbildung 1).
2.3. Anwendungen der p53-basierten Krebstherapie
Da die meisten, wenn nicht alle Krebsarten beim Menschen verändertes p53 aufweisen, ist das Konzept der Wiederherstellung von p53 für die Krebstherapie sehr attraktiv. Ein Tiermodell zeigte, dass die Reaktivierung von Wildtyp-p53 zu einer effizienten Tumorregression führt, einschließlich einer Regression von Lymphomen und Leberkarzinomen.
2.3.1. Reaktivierung der Mutante p53
Es gibt eine Klasse kleiner Moleküle, die die Wildtyp-Funktionen der Mutante p53 reaktivieren. PhiKan083 ist ein Carbazolderivat, das beim Silico-Screening der Kristallstruktur von p53 gefunden wurde. Durch die Bindung von mutiertem p53 erhöht PhiKan083 die Schmelztemperatur von mutiertem p53, was zur Reaktivierung seiner Funktion führt. PRIMA-1 ist ein weiteres kleines Molekül, das durch zellbasiertes Screening identifiziert wurde und die sequenzspezifische DNA-Bindung und die aktive Konformation von p53 wiederherstellte. CP-31398 ist auch ein kleines Molekül, das die Proteinfaltung von mutiertem p53 zu einer natürlicheren Konformation wiederherstellen kann, die eine Wildtypfunktion ermöglicht.
2.3.2. p53-Stabilisierung
MDM2 ist eine E3-Ubiquitin-Ligase, die den p53-Abbau steuert. Viele Tumoren überexprimieren MDM2, sogar Tumoren ohne p53-Mutationen. Das Targeting von MDM2 zur Stabilisierung von p53 scheint vielversprechend zu sein, so dass viele Berichte über das Targeting von MDM2 oder MDM2-p53 veröffentlicht wurden.
Beispielsweise sind die Nutlins cis-Imidazolin-Verbindungen, die als Antagonisten des MDM2- wirken p53 Interaktion. Die Analyse der Kristallstruktur zeigte, dass Nutlin in der Tasche von MDM2 bindet, um die p53-MDM2-Wechselwirkung zu verhindern. Nutlin kann den p53-Weg aktivieren und dadurch Krebszellen und Xenotransplantat-Tumoren in Mäusen dazu veranlassen, Zellzyklusstillstand, Apoptose und Wachstumshemmung zu erfahren.
MI-219 ist ein weiteres kleines Molekül, das die MDM2-p53-Wechselwirkung hemmt. MI-219 aktiviert auch den p53-Weg in Zellen mit Wildtyp-p53. Apoptose und Zellzyklusstillstand wurden bei Xenotransplantat-Tumoren beobachtet, was zu einer Tumorregression führte.
Die MDM2-Hemmung und die p53-Aktivierung in normalem Gewebe können jedoch schädlich sein. Ringshausen et al. zeigten, dass p53 in vielen Geweben von Mäusen mit MDM2-Mangel spontan aktiviert wird.Darüber hinaus löste p53 tödliche Pathologien aus, zu denen die Ablation klassisch strahlenempfindlicher Gewebe gehörte.
2.3.3. Andere Klassen von Arzneimitteln zur Stabilisierung von p53
Tenovin wurde durch ein zellbasiertes Arzneimittel-Screening gefunden, um p53 zu aktivieren. Tenovin wirkt als Inhibitor der Protein-Deacetylierungsaktivitäten von SirT1 und SirT2. Es wurde gezeigt, dass die intraperitoneale Verabreichung von Tenovin-6 eine Regression von Xenotransplantat-Tumoren im Mausmodus induziert.
Issaeva et al. untersuchte eine chemische Bibliothek und fand das kleine Molekül RITA (Reaktivierung von p53 und Induktion von Tumorzellapoptose), das an p53 bindet und die p53-MDM2-Wechselwirkung sowohl in vitro als auch in vivo hemmt. RITA induzierte Apoptose in verschiedenen Krebszellen, die Wildtyp p53 behielten. Sie fanden auch heraus, dass das von RITA aus MDM2 freigesetzte p53 p21 und hnRNP K (einen p53-Cofaktor) fördert, was impliziert, dass p21 eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Schicksals von Krebszellen nach der Reaktivierung von p53 spielt (2).
2.4. p53-Hemmung für die Krebstherapie
Die Hemmung von p53 kann normale Zellen während einer genotoxischen Chemotherapie oder Strahlentherapie schützen. Die Nebenwirkungen einer genotoxischen Krebstherapie werden hauptsächlich durch p53-vermittelte Apoptose verursacht. Das kleine Molekül Pifithrin-alpha kann die p53-abhängige Transkriptionsaktivität blockieren und Mäuse vor den tödlichen Nebenwirkungen schützen, die mit der Krebsbehandlung verbunden sind. Wenn wir einen dosislimitierenden genotoxischen Stress für normale Zellen während einer Chemotherapie oder Strahlentherapie bei Krebs vermeiden können, kann eine höhere Dosis für Patienten verwendet werden, die auf eine konventionelle Chemotherapie nicht ausreichend ansprechen.
2.5. p53-Gentherapie
Die erste p53-basierte Gentherapie wurde 1996 beschrieben. Ein retroviraler Vektor, der das Wildtyp-p53-Gen unter der Kontrolle eines Aktinpromotors enthielt, wurde direkt in Tumoren von nichtkleinzelligen Lungenkrebspatienten injiziert . Nach der Entwicklung eines replikationsdefekten rekombinanten p53-Virus (Ad5CMV-p53) wurden viele klinische Studien durchgeführt, darunter eine bei Patienten mit Speiseröhrenkrebs. Einige Studien erreichten die Phase III, die endgültige Zulassung durch die FDA wurde jedoch noch nicht erteilt. Vor kurzem hat sich in China eine p53-basierte Gentherapie entwickelt.
2.6. p53-basierte Immuntherapie
Tumorassoziierte Antigen-spezifische zytotoxische T-Lymphozyten können die Immunantwort des Wirts gegen Krebs in vivo vermitteln. Das P53-Protein, das insbesondere auf die Missense-Mutation von p53 abzielt, kann ein Kandidat für das Tumorantigen sein. Einige Krebspatienten haben Antikörper gegen p53, die Häufigkeit und klinische Bedeutung werden noch diskutiert.
Speetjens et al. berichteten über klinische Studien mit einem p53-spezifischen Impfstoff gegen synthetisches Langpeptid (p53-SLP) für Patienten mit metastasierendem Darmkrebs. Zehn Patienten wurden in einer Phase I- und Phase II-Studie mit p53-SLP geimpft. Die Toxizität war tolerierbar und bei 9 von 10 Patienten wurde eine p53-spezifische Immunantwort festgestellt. Die P53-spezifische T-Zell-Reaktivität blieb bei 6 von 9 Patienten länger als 6 Monate bestehen. Obwohl die Studie Phase I / II war, kann der klinische Nutzen schwer zu erreichen sein, da die meisten Patienten T-Helferzellen hatten, denen wichtige Zytokine fehlten. Es wurde über eine präklinische Phase-I / II-Studie mit INGN-225 (Introgen) berichtet, einem p53-modifizierten Adenovirus-induzierten Impfstoff gegen dendritische Zellen bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC). INGN-225 wurde gut vertragen und induzierte bei 18/43 (41,8%) Patienten eine p53-spezifische Immunantwort und sensibilisierte SCLC für eine nachfolgende Chemotherapie.
3. Schlussfolgerung
In diesem Artikel haben wir uns auf die Funktionen von p53 und klinische Anwendungen konzentriert, die auf p53 für die Krebstherapie abzielen. Trotz der jüngsten Fortschritte in der Forschung zur zytoplasmatischen Funktion von p53 scheint es, dass verschiedene Rollen außer seiner Funktion als Kernfaktor noch geklärt werden müssen. Es wurde berichtet, dass p53 bereits 1994 unabhängig von seiner Transkription von Genen Apoptose induziert. Überraschenderweise kann aktiviertes p53 durch einen bax-abhängigen Mechanismus Apoptose im Zytoplasma induzieren.
Diese Berichte zeigen, dass zytoplasmatisches p53 ein transkriptionsunabhängiges apoptotisches Programm aktivieren kann. Die nächste Generation von p53-basierten Krebstherapieansätzen sollte daher entwickelt werden, um diese zytosolische Funktion zu nutzen. Dies ist möglicherweise sicherer als die Regulierung der Transkriptionsmodulation von Wildtyp-p53, die in Tumorzellen sowohl prosurvivale als auch proapoptotische Effekte hervorrufen kann, wie oben erläutert.
Jüngste Berichte haben gezeigt, dass p53 den Prozess der Selbst- reguliert. Erneuerung neuronaler Stammzellen und hämatopoetischer Stammzellen. Das Krebsstammmodell besteht darauf, dass Tumore von einer kleinen Population von Krebsstammzellen aufrechterhalten werden, die sich sowohl symmetrisch als auch asymmetrisch teilen können. Der Verlust von p53 fördert die akute myeloische Leukämie durch aberrante Selbsterneuerung.
Es wurde berichtet, dass Bruststammzellen mit der gezielten Mutation von p53 die gleichen Eigenschaften wie Krebsstammzellen aufweisen. Die Reaktivierung von p53 stellte die asymmetrische Zellteilung von Krebsstammzellen wieder her und induzierte eine Hemmung des Tumorwachstums. Infolgedessen könnte die weitere Untersuchung des Zusammenhangs zwischen der p53-Funktion und Krebsstammzellen eines der wichtigsten Forschungsfelder sein, um neue Paradigmen in der Krebstherapie aufzudecken.