임상 약리학

죽종 형성에서 저밀도 지단백 콜레스테롤 (LDL-C)의 관련성 임상 및 병리학 연구뿐만 아니라 많은 동물 실험에서도 잘 문서화되었습니다. 역학 및 임상 연구에 따르면 고 LDL-C 및 저밀도 지단백 콜레스테롤 (HDLC)은 모두 관상 동맥 심장 질환과 관련이 있습니다. 그러나 관상 동맥 심장 질환의 발병 위험은 지속적이며 콜레스테롤 수치 범위에 걸쳐 등급이 매겨지며 총 콜레스테롤 (총 -C) 및 LDL-C가이 범위 하한 환자에서 많은 관상 동맥 사건이 발생합니다.

MEVACOR은 정상 및 상승 된 LDL-C 농도를 모두 감소시키는 것으로 나타났습니다. LDL은 초 저밀도 지단백질 (VLDL)에서 형성되며 주로 고친 화성 LDL 수용체에 의해 분해됩니다. MEVACOR의 LDL 저하 효과의 주제 메커니즘은 VLDL-C 농도의 감소와 LDL 수용체의 유도를 포함하여 LDL-C의 생산 감소 및 / 또는 이화 작용을 증가시킵니다. 아포 지단백 B는 또한 MEVACOR로 치료하는 동안 실질적으로 떨어집니다. 각 LDL 입자에는 한 분자의 아포 지단백 B가 포함되어 있고 다른 지단백에서 아포 지단백 B가 거의 발견되지 않기 때문에 MEVACOR가 LDL에서 콜레스테롤을 손실 할뿐만 아니라 순환하는 LDL 입자의 농도도 감소 시킨다는 것을 강력하게 시사합니다. 또한 MEVACOR는 HDL-C에서 가변 크기를 증가시키고 VLDL-C 및 혈장 중성 지방 (TG)을 적당히 감소시킬 수 있습니다 (임상 연구의 표 II-IV 참조). MEVACOR가 Lp (a), 섬유소원 및 관상 동맥 심장 질환에 대한 특정 기타 독립적 인 생화학 적 위험 지표에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

MEVACOR은 HMG-CoA 환원 효소의 특정 억제제로 HMG-의 전환을 촉매하는 효소입니다. Mevalonate에 CoA. HMG-CoA에서 메 발로 네이트로의 전환은 콜레스테롤 생합성 경로의 초기 단계입니다.

약동학

로바스타틴은 생체 내에서 쉽게 가수 분해되어 해당 α- 하이드 록시 산으로 HMG-CoAreductase의 억제제. HMG-CoA 환원 효소의 억제는 로바스타틴 투여 후 α- 하이드 록시 산 대사 산물 (활성 억제제) 및 염기 가수 분해에 이어 활성 + 잠재 억제제 (총 억제제) 인 플라스마의 약동학 연구에서 분석의 기초입니다.

남성에게 14C 표지 로바스타틴을 경구 투여 한 후 투여 량의 10 %는 소변으로, 83 %는 대변으로 배출되었습니다. 후자는 담즙에서 배설 된 흡수 된 약물 등가물과 흡수되지 않은 약물을 나타냅니다. 총 방사능 (로바스타틴 + 14C- 대사 산물)의 혈장 농도는 2 시간에 최고치를 기록했고, 투여 후 24 시간에 피크의 약 10 %로 급격히 감소했습니다. 시험 된 4 가지 동물 종 각각에서 정맥 내 참조 용량에 비해 추정 된 로바스타틴의 흡수는 경구 용량의 평균 약 30 %였습니다. Inanimal 연구, 경구 투여 후, lovastatin은간에 대해 높은 선택성을 보였으며, 비 표적 조직보다 상당히 높은 농도를 달성했습니다. 로바스타틴은 1 차 작용 부위 인 간에서 광범위한 1 차 통과 추출을 거치며, 후속 적으로 약물 등가물이 담즙에서 배출됩니다. 로바스타틴의 광범위한 간 추출의 결과로, 일반 순환에 대한 약물 가용성은 낮고 가변적입니다. 4 명의 고 콜레스테롤 혈증 환자를 대상으로 한 단일 용량 연구에서 로바스타틴 경구 용량의 5 % 미만이 일반 순환 비활성 억제제에 도달하는 것으로 추정되었습니다. 로바스타틴 정제를 투여 한 후 개체 간 변동성을 기준으로 한 변이 계수는 일반 순환계에서 총 억제 활성의 곡선 아래 면적 (AUC)에 대해 약 40 %였습니다.

로바스타틴과 그 α- 하이드 록시 산 모두 대사 산물은 인간 혈장 단백질에 고도로 결합되어 있습니다 (> 95 %). 동물 연구에 따르면 로바스타틴은 혈액-뇌 및 태반 장벽을 통과합니다.

인간 혈장에 존재하는 주요 활성 대사 산물은 로바스타틴의 α- 하이드 록시 산, 6 “-하이드 록시 유도체 및 2 개의 추가 대사 산물입니다. 투여 량 투여 후 2 ~ 4 시간 이내에 활성 억제제와 총 억제제를 모두 얻었습니다. 권장 치료 용량 범위는 10 ~ 80mg / 일이지만, 일반 순환에서 억제 활성의 선형성은 60에서 as까지 로바스타틴 정제 용량을 사용한 단일 용량 연구에 의해 확립되었습니다. 1 일 1 회 투여 요법으로, 투여 간격 동안 총 억제제의 혈장 농도는 치료 2 일과 3 일 사이에 안정된 상태를 달성했으며 1 회 투여 후의 약 1.5 배였습니다. , 전체 억제제의 혈장 농도는 평균적으로 로바스타틴을 투여 한 직후 발견 된 것의 약 2/3였습니다. 표준 테스트 식사.

중증의 신부전 (크레아티닌 청소율 10-30 mL / min) 환자를 대상으로 한 연구에서, 로바스타틴 1 회 투여 후 전체 억제제의 혈장 농도는 건강한 지원자보다 약 2 배 더 높았습니다.

MEVACOR 80mg / day를 투여받은 70-78 세 노인 환자 16 명을 대상으로 한 연구에서 HMG-CoAreductase 억제 활성의 평균 혈장 수준은 18-30 세 환자 18 명에 비해 약 45 % 증가했습니다. (주의, 노인 사용 참조)

기전이 완전히 이해되지는 않았지만, 사이클로스포린은 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 AUC를 증가시키는 것으로 나타났습니다. 로바스타틴 및 로바스타틴 산에 대한 AUC의 증가는 부분적으로는 CYP3A4의 억제에 기인 한 것으로 보입니다.

혈장에서 높은 수준의 HMG-CoA 환원 효소 억제 활성으로 인해 근병증의 위험이 증가합니다. CYP3A4의 강력한 억제제는 HMG-CoA 환원 효소 억제 활성의 혈장 수준을 높이고 근육병의 위험을 증가시킬 수 있습니다 (경고, 근육 병증 / 횡문근 융해 및주의 사항 : 약물 상호 작용 참조).

로바스타틴은 사이토 크롬 P450 이소 폼 3A4의 기질입니다. (CYP3A4) (주의 : 약물 상호 작용 참조). 자몽 주스에는 CYP3A4를 억제하는 하나 이상의 성분이 포함되어 있으며 CYP3A4에 의해 대사되는 약물의 혈장 농도를 증가시킬 수 있습니다. 한 연구 1에서, 10 명의 피험자가 2 일 동안 매일 3 회 2 배 강도 자몽 주스 200mL (냉동 농축액 1 캔을 물 3 캔이 아닌 1 캔으로 희석), 추가로 2 배 강도 자몽 주스 200mL를 30 분 및 90 분 동안 섭취했습니다. 3 일째에 80mg의 로바스타틴을 1 회 투여 한 후. 이 자몽 주스 요법은 로바스타틴과 그 α- 하이드 록시 산 대사 산물 (농도-시간 곡선 아래 면적으로 측정)의 혈청 농도를 각각 15 배와 5 배 증가 시켰습니다. 피험자들은 연속 3 일 동안 아침 식사와 함께 단일 강도 자몽 주스 (냉동 농축액 1 캔) 1 잔을, 3 일 저녁에는 로바스타틴 40mg 1 회 복용량을 섭취했습니다. 이 자몽 주스 요법은 활성 및 총 HMG-CoA 환원 효소 저해 활성의 활성 및 총 HMG-CoA 환원 효소 저해 활성이 각각 1.34 배 및 1.36 배, 그리고 로바스타틴 및 그에 따른 혈장 농도의 평균 증가를 초래했습니다 (농도-시간 곡선 아래 면적으로 측정). 각각 1.94 배 및 1.57 배의 α- 히드 록시 산 대사 산물. 이 두 연구에서 사용 된 로바스타틴 약동학에 대한 자몽 주스 양의 효과는 연구되지 않았습니다.

표 I : 두 약물을 함께 투여했을 때 다른 약물이 로바스타틴 노출에 미치는 영향

성인을 대상으로 한 임상 연구

MEVACOR는 이형 접합 가족 성 및 비가 족성 형태의 일차 성 고 콜레스테롤 혈증 및 혼합 성 고지혈증에서 총 -C 및 LDL-C를 감소시키는 데 매우 효과적인 것으로 나타났습니다. 2 주 이내에 현저한 반응을 보였고, 최대 치료 반응은 4-6 주 이내에 나타 났으며, 치료를 계속하는 동안에도 반응이 유지되었습니다. 콜레스테롤이 주로 밤에 합성되기 때문에 저녁에 1 일 1 회 투여하는 것이 아침에 투여 한 것과 동일한 용량보다 더 효과적이었습니다.

가족 성 또는 비가 족성 고 콜레스테롤 혈증 환자를 대상으로 한 다기관 이중 맹검 연구에서 MEVACOR , 10 mg qpm의 용량으로 투여 40mg b.i.d.를 위약과 비교했습니다. MEVACOR는 지속적이고 유의하게 혈장 총 C, LDL-C, 총 C / HDL-Cratio 및 LDLC / HDL-C 비율을 감소 시켰습니다. 또한, MEVACOR는 HDL-C에서 가변 크기의 증가를 일으켰고 VLDL-C 및 혈장 TG를 완만하게 감소 시켰습니다 (용량 반응 결과는 표 II ~ IV 참조). 원발성 고 콜레스테롤 혈증이있는 입원 환자의 연구 결과는 표 II에 나와 있습니다.

표 II : MEVACOR 대 위약 (6 주 후 기준선 대비 평균 백분율 변화)

MEVACOR은 무작위 공개 병렬 연구에서 콜 레스 티라민과 비교. 이 연구는 심근 경색 위험이 높은 고 콜레스테롤 혈증 환자를 대상으로 수행되었습니다. 요약 결과는 표 III에 제시되어 있습니다.

표 III : MEVACOR 대 콜 레스 티라민 (12 주 후 기준선 대비 백분율 변화)

MEVACOR은 고 콜레스테롤 혈증 환자를 대상으로 한 대조 시험에서 연구되었습니다. 정상적인 신장 기능을 가진 통제 된 비 인슐린 의존성 당뇨병. 지질과 지단백질에 대한 MEVACOR의 효과와 MEVACOR의 안전성 프로파일은 비 당뇨병 환자를 대상으로 한 연구에서 입증 된 것과 유사했습니다. MEVACOR은 혈당 조절이나 경구 저혈당 제의 용량 요구 사항에 임상 적으로 중요한 영향을 미치지 않았습니다.

확장 된 임상 로바스타틴 (EXCEL) 연구 평가

표 IV : MEVACOR 대 위약 (기준치 대비 백분율 변화-12 주와 48 주 사이의 평균 값)

공군 / 텍사스 관상 동맥 동맥 경화증 예방 연구 (AFCAPS / TexCAPS)

공군 / 텍사스 관상 동맥 경화증 예방 연구 (AFCAPS / TexCAPS)는 이중 맹검, 무작위, 위약 대조, 일차 예방 연구에서 MEVACOR 치료가 후속 조치의 중간 값 5.1 년 동안 위약과 비교 한 급성 주요 관상 동맥 사건 (심근 경색, 불안정한 협심증 및 갑작스런 심장 사망의 복합 종료점). 참가자는 중년 및 노인 남성 (45-73 세)과 여성 (55-73 세)으로 증상이있는 심혈관 질환이 없었으며 평균에서 중등도의 총 -C 및 LDL-C가 평균보다 낮고 HDL-C가 평균보다 낮으며 위험도가 높았습니다. 상승 된 total-C / HDL-C를 기반으로합니다. 연령 외에도 참가자의 63 %는 하나 이상의 다른 위험 요소 (기준 HDL-C < 35mg / dL, 고혈압, 가족력, 흡연 및 당뇨병)를 가졌습니다.

AFCAPS / TexCAPS는 다음 지질 입력 기준에 따라 6,605 명의 참가자 (남성 5,608 명, 여성 997 명)를 등록했습니다. 총 C 범위 180-264 mg / dL, LDL-C 범위 130-190 mg / dL, HDL -C는 남성의 경우 45mg / dL 이하, 여성의 경우 47mg / dL 이하, TG는 400mg / dL 이하입니다. 참가자들은 식단을 포함한 표준 치료와 MEVACOR 매일 20-40 mg (n = 3,304) 또는 위약 (n = 3,301)으로 치료를 받았습니다. MEVACOR로 치료받은 참가자의 약 50 %는 시작 용량 20mg에서 LDL-C가 > 110mg / dL로 유지되었을 때 매일 40mg으로 적정되었습니다.

MEVACOR는 1 차 효능 평가 변수 인 1 차 급성 주요 관상 동맥 사건의 위험을 37 % 감소 시켰습니다 (MEVACOR 3.5 %, 위약 5.5 %; p < 0.001; 그림 1). 첫 번째 급성 주요 관상 동맥 사건은 심근 경색 (MEVACOR 참가자 54 명, 위약 94 명) 또는 불안정 협심증 (54 대 80) 또는 갑작스런 심장 사망 (8 대 9)으로 정의되었습니다.또한 2 차 평가 변수 중 MEVACOR은 불안정 협심증의 위험을 32 % (1.8vs. 2.6 %; p = 0.023), 심근 경색의 위험을 40 % (1.7 대 2.9 %, p = 0.002) 감소 시켰으며, 관상 동맥을 겪을 위험을 감소 시켰습니다. 혈관 재 형성 절차 (예 : 관상 동맥 우회술 또는 경피적 관상 동맥 관상 동맥 성형술) 33 % (3.2vs. 4.8 %; p = 0.001). MEVACOR 치료와 관련된 위험 감소 추세는 남성과 여성, 흡연자 및 비 흡연자, 고혈압 및 비 고혈압 환자, 노인 및 젊은 참가자 모두에서 일관되었습니다. 위험 인자가 2 이상인 참가자는 급성 주요 관상 동맥 사건 모두에서 위험 감소 (RR)가 나타났습니다. (RR 43 %) 및 관상 동맥 재 혈관 화 절차 (RR37 %). 이 연구에서 유일한 위험 인자로 연령을 가진 참가자들 사이에 이벤트가 너무 적었 기 때문에이 하위 그룹에서 결과에 대한 MEVACOR의 효과를 적절하게 평가할 수 없었습니다.

그림 1 : 급성 주요 관상 동맥 이벤트 (1 차 종점)

Atherosclerosis

캐나다 Coronary Atherosclerosis InterventionTrial (CCAIT)에서 관상 동맥 경화증에 대한 로바스타틴 치료의 효과는 고지혈증 환자의 관상 동맥 조영술로 평가되었습니다. 무작위, 이중 맹검, 대조 임상 시험에서 환자는 기존 조치 (보통식이 요법과 격일로 325mg의 아스피린)와 매일 로바스타틴 20-80mg 또는 위약으로 치료를 받았습니다. 혈관 조영술은 기준선과 2 년에 컴퓨터 정량 관상 동맥 조영술 (QCA)로 평가되었습니다. Lovastatin은 최소 내강 직경 (1 차 종점) 및 직경 협착 백분율의 환자 별 평균 변화로 측정 한 병변의 진행을 현저히 늦추고, 질병 진행 (33 % 대 50 %) 및 새로운 병변으로 분류 된 환자의 비율을 감소 시켰습니다 ( 16 % vs. 32 %).

유사하게 설계된 시험 인 MonitoredAtherosclerosis Regression Study (MARS)에서 환자는식이 요법과 매일 로바스타틴 80mg 또는 위약으로 치료 받았습니다. 1 차 평가 변수 (모든 병변의 직경 협착 백분율에서 환자 당 평균 변화) 또는 대부분의 2 차 QCA 평가 변수에 대해 로바스타틴과 위약 간의 통계적으로 유의 한 차이는 보이지 않았습니다. 전반적인 혈관 조영 변화 (Global Change Score)에 대해 합의 된 의견을 형성 한 혈관 조 영사에 의한 시각적 평가도 2 차 평가 변수였습니다. 이 끝점에서, 질병의 현저한 둔화가 나타 났으며, 위약 환자의 11 %에 비해 로바스타틴으로 치료받은 환자의 23 %에서 퇴행했습니다.

로바스타틴 또는 니아신을 병용 한 가족 성 죽상 경화증 치료 연구 (FATS)에서 고지혈증 환자에서 2.5 년 동안 담즙산 격리 제를 사용하면 QCA에 의해 진행 빈도가 현저하게 감소하고 관상 동맥 죽상 경화성 병변의 퇴행 빈도가식이 요법 및 경우에 따라 저용량 수지에 비해 증가했습니다.

효과 관상 동맥에서 죽상 경화증의 진행에 대한 로바스타틴의 다른 혈관계에서 유사한 발견에 의해 확증되었습니다. 무증상 경동맥 진행 연구 (ACAPS)에서, 경동맥 죽상 동맥 경화증에 대한 로바스타틴 요법의 효과는 초기 경동맥 병변이 있고 기준선에서 알려진 관상 동맥 심장 질환이없는 고지혈증 환자에서 B- 모드 초음파 촬영으로 평가되었습니다. 이 이중 맹검, 대조 임상 시험에서 919 명의 환자가 2 x2 요인 설계에서 위약, 매일 로바스타틴 10-40 mg 및 / 또는 와파린으로 무작위 배정되었으며, 경동맥 벽의 초음파 검사를 사용하여 기준선에서 3 년까지의 환자 별 변화를 결정했습니다. 12 개의 측정 된 세그먼트의 평균 최대 내부-중간 두께 (IMT). 로바스타틴을 단독 투여받은 환자는 위약 단독 투여군에 비해 경동맥이 유의하게 퇴행되었다 (p = 0.001). 뇌졸중에 대한 IMT 변화의 예측값은 아직 확립되지 않았습니다. 로바스타틴 그룹에서는 위약 그룹에 비해 주요 심혈관 질환이있는 환자 수가 크게 감소했으며 (5 대 14) 모든 원인으로 인한 사망률이 현저하게 감소했습니다 (1 대 8).

눈

로바스타틴을 사용한 초기 임상 시험에 포함 된 환자 집단에서 기준 렌즈 형 박리의 유병률이 높았습니다. 이러한 시험 동안 로바스타틴과 위약 그룹 모두에서 새로운 불투명도가 나타났습니다. 새로운 혼탁이보고 된 환자 나 기준선에 혼탁이있는 환자를 포함하여 시력 저하로 인해 치료를 중단 한 환자의 시력에 임상 적으로 유의 한 변화가 없었습니다.

인간 수정체에 대한 로바스타틴의 효과를 평가하기위한 고 콜레스테롤 혈증 환자를 대상으로 한 3 년간의 이중 맹검, 위약 대조 연구는 발병률에서 로바스타틴과 위약 그룹간에 임상 적 또는 통계적으로 유의 한 차이가 없음을 보여주었습니다. 렌티큘러 불투명도의 유형 또는 진행. 3 년 이상 치료에 사용할 수있는 렌즈를 평가하는 통제 된 임상 데이터는 없습니다.

청소년 환자를위한 임상 연구

이형 접합 가족 성 고 콜레스테롤 혈증이있는 청소년 소년에서 Lovastatin의 효능

이중 맹검, 위약 대조 연구에서 이형 접합 가족 성 고 콜레스테롤 혈증 (heFH)을 앓고있는 10-17 세 소년 (평균 연령 12.7 세) 132 명을 48 주 동안 로바스타틴 (n = 67) 또는 위약 (n = 65)으로 무작위 배정했습니다. . 연구에 포함하려면 189 ~ 500mg / dL의 기준 LDL-C 수준과 LDL-C 수준이 > 189mg / dL 인 부모 1 명 이상이 필요했습니다. 평균 기준 LDL- C 값은 MEVACOR 그룹에서 253.1 mg / dL (범위 : 171-379 mg / dL)이었고 위약 그룹에서는 248.2 mg / dL (범위 : 158.5-413.5 mg / dL)이었습니다. 로바스타틴 (저녁에 매일 1 회)의 투여 량은 첫 8 주 동안 10mg, 두 번째 8 주 동안 20mg, 그 후 40mg이었습니다.

MEVACOR은 혈장 총 C, LDL 수치를 크게 감소 시켰습니다. -C 및 아포 지단백 B (표 V 참조).

표 V : 이형 접합 가족 성 고 콜레스테롤 혈증이있는 청소년 소년에서 Lovastatin의 지질 강하 효과 (치료 의향 집단에서 48 주에 기준선 대비 평균 백분율 변화)

이형 접합 가족 성 고 콜레스테롤 혈증을 앓고있는 Menarchal 여아에서 Lovastatin의 효능

이중 맹검, 위약 대조 연구에서 10-17 세 이상의 소녀 54 명 heFH를 동반 한 초경 1 년 후 24 주 동안 로바스타틴 (n = 35) 또는 위약 (n = 19)으로 무작위 배정되었습니다. 이 연구에 포함 된 것은 160-400 mg / dL의 기준 LDL-C 수준과 가족 성 고 콜레스테롤 혈증의 부모 병력이 필요했습니다. 평균 기준 LDL-C 값은 MEVACOR 그룹에서 218.3 mg / dL (범위 : 136.3-363.7 mg / dL)이었고 위약 그룹에서는 198.8mg / dL (범위 : 151.1-283.1 mg / dL)이었습니다. 로바스타틴 (저녁에 매일 1 회)의 투여 량은 처음 4 주 동안 20mg이었고 그 이후로는 40mg이었습니다.

MEVACOR은 전체 C, LDL-C 및 아포 지단백 B의 혈장 수준을 크게 감소 시켰습니다 (참조 : 표 VI).

표 VI : 이종 접합 가족 성 고 콜레스테롤 혈증이있는 Menarchal 여아에서 Lovastatin의 지질 강하 효과 (치료의도 집단에서 24 주에 기준선 대비 평균 백분율 변화)

하루 40mg을 초과하는 용량의 안전성과 효능은 어린이를 대상으로 연구되지 않았습니다. 성인기의 이환율과 사망률을 감소시키는 어린 시절의 로바스타틴 요법의 장기적인 효능은 입증되지 않았습니다.