증거 기반 의학은 사용 가능한 데이터의 지속적인 비판 분석에서 모범 사례 지침을 촉진하고 전파하기위한 진화 과정입니다. 제대로 해결되지 않은 문제는 증거가 실제로시기 적절한 변화를 뒷받침하지만 영향을 미치지 못하는 지연을 감지하고 수정하는 것과 관련이 있습니다. 예는 만성 심부전 (HF) 치료에서 혈청 디곡신 농도 (SDC)와 관련이 있습니다. (1) HF를 치료하기 위해 널리 보급되고 사용되는 “치료”SDC가 상당히 낮은 증거 기반 값과 일관되게 일치하지 않기 때문입니다. ) “임상 관성”증후군의 변종 인 이러한 불일치는 환자가 잠재적으로 생명을 위협 할 수있는 독성에 불필요하게 노출 될 수 있습니다.

의료용 치료제, 디곡신 및 관련 심장 배당체에 대한 역사적 위치를 공식적으로 우회했습니다. 내약성, 독성 및 효능을 결정하기 위해 고안된 엄격한 다단계 임상 시험. 2 세기 이상 동안 digitalis 제제는 심방 세동에서 심실 반응을 조절하고 HF를 치료하는 데 오랜 역사를 가지고 있습니다 .1 또한 30 년 전부터 수행 된 여러 무작위 연구에서 디곡신이 만성 HF 관련 환자에게 혜택을 준다는 사실이 입증되었습니다. 운동 내성과 삶의 질을 향상시키기 위해 .2–7 그러나 이러한 연구는 작았으며 중요한 한계가있었습니다 .8 1997 년에 Digitalis Investigation Group (DIG) 시험이 발표 될 때까지 더 많은 설득력있는 증거가 없었습니다 .9이 대규모 전향 무작위 시험은 디곡신을 사용한 장기 치료는 사망률에만 영향을 미치지 않지만 진입 기준을 충족하는 환자의 사망 및 입원 위험을 적당히 줄였습니다.

미국 심장학 대학 / 미국 심장 협회 10 및 유럽 학회 Cardiology11는 현재 특정 임상 상황에서 HF 치료를 위해 digoxin을 권장합니다. 이러한 권장 사항에도 불구하고 디곡신의 전반적인 사용은 지난 10 년 동안 감소했습니다 .12 디지탈리스 관련 이환율 및 사망률의 수반되는 감소에 대한 한 보고서는 그 사용 감소를 반영 할 수 있습니다 .13 다른 이유는 디지탈리스 독성 및 가용성에 대한 우려와 관련이있을 수 있습니다. HF를 치료하기위한 여러 가지 다른 접근 방식은 사망률 이점을 뒷받침하는 강력한 증거 기반, 즉 안지오텐신 전환 효소 억제제, 14,15 안지오텐신 수용체 차단제, 5 및 β- 아드레날린 성 길항제를 동반합니다 .16,17 그러나주의 사항으로 최근에 발표 된 기사에 따르면 노인 환자의 경우 디곡신이 미국에서 약물 부작용에 대한 세 번째로 높은 입원률을 담당한다고보고했습니다 .18 따라서 추정 연간 발생률은 사용자 당 4 ~ 5 %이고 12 > 에피소드 당 $ 6,500,19 관련 이환율 및 잠재적 사망률이있는 경우, 디곡신 독성은 현재 임상에서 중요한 문제로 남아 있습니다.

약 40 년 전 방사성 면역 분석법의 개발은 SDC와 독성 위험을 연관시키는 돌파구였습니다. Smith 등이보고 한 바와 같이, 0.25mg / day의 경구 용량에 대한 10 명의 비 독성 환자 (심방 세동 없음)에서 20 개의 혈청 디곡신 수준은 1.1 ± 0.3 ng / ml (범위 0.8 ~ 1.6) 및 1.4 ± 0.4 ng / ml (범위 0.9 ~ 2.4) 임상 적으로 무독성 환자 11 명을 대상으로 0.50mg / day (현재 진료에서는 거의 사용되지 않는 용량). 심전도 징후에 의해서만 결정된 독성 (예 : 차단이있는 심방 빈맥, 심실 빈맥, 빈번한 또는 다 초점 조기 심방 또는 심실 박동, 2도 또는 3도 차단, 느린 심실 반응을 동반 한 심방 세동)이 18 명의 환자에서 관찰되었습니다. 3.3 ± 1.5 ng / ml (범위 2.1 ~ 8.7). 이 작지만 중요한 연구의 결과는 독성 위험이 혈청 농도 > 2.0ng / ml에서 발생할 가능성이 가장 높고 거의 다음과 같은 비공식적이지만 널리 받아 들여지는 지침의 기초가되었습니다. 특정 : > 3.0 ng / ml. 이 39 명의 환자로부터 얻은 데이터를 기반으로 0.8 ~ 2.0 ng / ml의 치료 범위가 설정되었습니다.

하지만 혈청 농도 상한을 ~ 2.0 ng / ml로 유지하는 것은 더 이상 방어 할 수 없습니다. 첫째, 임상의에게 낮은 수준의 환자가 디지탈리스 초과로 인해 위험에 처하지 않는다는 잘못된 확신을 줄 수 있습니다. 일부 환자는 디기탈리스 (특히 노인)에 더 민감하고 치료 SDCs로 독성 징후를 보일 수 있습니다 .21 둘째, HF 치료에 디곡신과 함께 사용되는 추가 약제는 환자를 독성에 더 취약하게 할 수 있습니다 (예 : 칼륨 소모성 이뇨제). . 또한 만성 HF 및 발작성 또는 지속적인 심방 세동이있는 환자는 아미오다론 또는 드로 네 다론에 배치 될 수 있으며, 이는 디곡신의 정상 상태 농도를 증가시켜 50 % 이상의 용량 감소를 필요로합니다.22–25

더 우려되는 것은이 치료 범위가 발표 된 데이터에 근거하여 신중하다고 표시된 것보다 훨씬 높다는 것입니다. DIG 시험 이전에 발표 된 HF 환자 20 명을 대상으로 한 소규모 연구에서 삶의 질과 기능적 운동 능력이 1.2 ~ 1.8 ng / ml 범위의 SDC에서 파생 될 수 있음이 입증되었습니다 .4 DIG 시험은 최저 SDC를 0.5로 유지하고자했습니다. 등록 된 환자에서 1.5 ng / ml로, 평균 SDC는 0.8 ng / ml였습니다 .9 또한 DIG 시험 이후에 발표 된 다른 2 건의 대규모 무작위 시험에서 디곡신 중단으로 HF가 악화됨을 보여 주었고 1.2 ng / ml의 SDC를 유지했습니다. .6,7 또 다른 연구에서는 혈액 투석에 대한 말기 신장 질환 환자 (칼륨 및 기타 전해질 불안정성 경향이있는 그룹)가 수반되는 디곡신 요법으로 인한 전체 사망 위험이 증가했음을 입증했습니다. 가장 안전한 SDC는 < 0.9 ng / ml입니다 .26

DIG 시험의 사후 분석은 더 높은 SDC가 해롭다는 결과를 뒷받침했습니다. 이들 중 하나는 디곡신 중단이 외래 환자의 HF 악화와 관련이 있음을 확인했지만 “낮은”SDC (0.5 ~ 0.9 ng / ml)에서 디곡신의 지속이 모든 원인으로 인한 사망률의 현저한 감소와 관련이 있음을 보여주었습니다. SDC ≥1.0 ng / ml와 비교 한 입원 .27 또 다른 분석에 따르면 SDC > 1.2 ng / ml는 해로울 수 있으며 28 최저 농도를 0.5 ~ 0.8ng / mL로 유지하는 것으로 나타났습니다. 부작용 위험이 낮은 치료의 이점을 제공하는 것 같았습니다 .29

이 증거에 대한 응답으로 미국 심장 마비 협회 (HFSA)는 2010 년 진료 지침에서 혈청 디곡신 농도를 명시했습니다. < 1.0 ng / ml, 바람직하게는 0.7 ~ 0.9 ng / ml이어야합니다 .30 참고로 이러한 HFSA 권장 사항은 이전에 발표 된 2000 년에 발표 된 권장 사항보다 강화되었습니다. 31

따라서 현재 데이터는 w 감소를 강력하게 지원합니다. 이상적으로 사용되고 권장되는 치료 최저 SDC 범위는 0.8 ~ 2.0 ng / ml에서 만성 HF 치료에서 훨씬 낮은 값 (예 : 0.5 ~ 0.8 ng / ml)입니다. 일부 영향력있는 리소스는 이러한 좁은 범위를 채택했지만 다른 리소스는 그렇게하지 못했습니다. 일부 다중 저자 텍스트 내에서도 서로 다른 권장 사항이 제공됩니다 (표 1). 여러 요인이 증거 기반 의학을 일상 진료에 채택하지 못하는 원인이 될 수 있습니다 .32,33

첫째, 임상 관성은 일반적으로 의료 제공자가 치료를 시작하거나 강화하지 못하는 것으로 정의됩니다. 34 아마도이 변경을 뒷받침하는 강력한 증거에도 불구하고 실제 변경 (강화뿐만 아니라)에 대한 부진 또는 저항을 포함하도록이 정의를 확장해야합니다. 임상 관성의 고전적인 정의를 벗어난 디곡신 수치를 “축소”하는 예는시기 적절하고 효과적인 방식으로 새로운 지침을 구현하는 “내화도”와 관련이있을 수 있습니다. 이러한 유형의 증거 기반 “출구 차단”은 디곡신에만 국한되지 않습니다.

둘째, 디곡신과 디지탈리스 독성을 조사하는 대부분의 연구는 이러한 문헌의 요약 및 전자 액세스가 된 현재 시대 이전에 전문 저널에 발표되었습니다. 새로운 임상 지침의 성공적인 도입은 임상 적 맥락과 지침을 개발, 전파 및 실행하는 방법을 비롯한 여러 요인에 따라 달라집니다 .35 HFSA 지침은 심장학 이외의 의사가 널리 읽지 않을 가능성이 높습니다. 비전문 저널의 기사는 현재 허용되는 SDC를 비판적으로 검토하고 지난 10 년 동안 더 적절한 (낮은) 혈청 참조 범위의 채택을 강력하게 장려했기 때문에 기껏해야 부분적으로 만 설명됩니다 .36,37

세 번째, 지원 데이터가 “골드 표준”무작위 대조 시험에서 완전히 파생되지 않은 경우 새로운 진료 지침을 채택하지 못할 가능성이 더 높습니다. 에스. 추가 기본 및 임상 연구가 요구되었습니다 .38 사후 및 관찰 시험에는 특히 디곡신과 관련된 제한 사항이 잘 설명되어 있지만 최적의 혈청 디곡신 수치 범위를 다루는 새로운 전향 적 무작위 연구는 현실 적이지도 필요하지도 않은 것 같습니다. DIG 시험 및 후속 사후 분석은 특히이 약물의 제한된 효능과 높은 잠재적 독성을 고려할 때 일관되고 설득력이 있습니다.

권장 된 디곡신 SDC에 대한 적절한 지침을 표준화하고 전파하기위한 다음 단계는 무엇입니까? ?한 가지 제안은 관련 의학 협회의 전문가 패널이 소집되어 “권장 범위”를 명시 적으로 다루고 문헌을 비판적으로 재검토 한 다음 업데이트 된 증거 기반 “디기탈리스에 대한 설명”을 발행하고 널리 전파하는 것입니다 .1 최적으로, 이 지침에는 HF뿐만 아니라 심방 세동 및 기타 심 실상 빈맥에서도 디곡신 사용에 대한 등급별 권장 사항이 포함되어야합니다. 전문가 패널은 또한 남성과 여성의 범위가 동일해야하는지 아니면 후자 그룹에서 더 낮아야하는지 여부를 다루어야합니다 .40 권장 사항은 향후 연구를 안내하고 촉진하는 데 도움이되는 불일치 및 불확실성 영역을 기록해야합니다.

SDC 범위 디지털화 독성이 “치료 적”혈청 수준 내에서도 나타날 수 있고, 특정 대사 이상 (예 : 저칼륨 혈증, 저 마그네슘 혈증 및 고칼슘 혈증)에 의해 독성 확률이 증가 할 수 있으며, 혈청 수준과 디곡신 독성의 위험이 있음을주의하여 주석을 달아야합니다. 일부 약물과 신장 청소율을 감소시키는 내재적 또는 외적 요인에 의해 증가 될 수 있습니다.

“공식적인”새로운 지침이 발행 될 때까지 임상의는 ~의 상위 치료 범위를 채택 할시기인지 고려해야합니다. 최저 SDC의 경우 0.8ng / ml이므로 시간을 초월한 몇 안되는 의학 지침 중 하나 인 “먼저 해를 끼치 지 마십시오.”