Parish, Hopewell, Hill 등의 기사 참조

우리는 혈장 상승의 첨단에 있습니다. 심혈관 질환 (CVD)의 치료 표적으로서의 지질 단백질 (a) 농도. 최근 대규모 인구 연구 및 메타 분석, 게놈 전체 연관 연구 및 멘델 무작위 배정 연구에서는 상승 된 지단백질 (a)이 관상 동맥 심장 질환 및 기타 죽상 혈전 질환에 대한 독립적 인 인과 적 위험 인자로 확인되었습니다 .1 상승 된 지단백질 (a)도 석회 성 대동맥 판막 질환의 주요 위험 요소로 부상하고 있습니다 .2 지단백질 (a)을 낮출 수있는 몇 가지 치료 방식이 시장에 나와 있거나 임상 시험 중입니다 .3 그러나 몇 가지 장애물이 남아 있습니다. 가장 중요한 것은 지단백질 (a)을 낮추는 것이 임상 적 이점을 가져오고 그러한 이점을 얻기 위해 지단백질 (a)을 어느 정도 낮추어야한다는 사실이 직접 입증되지 않았다는 것입니다. 이 외에도 지단백질 (a) 농도가 어떻게 설정되는지와 현재 치료법의 지단백질 (a) 저하 효과의 기저에있는 메커니즘에 대한 근본적인 미답의 질문이 남아 있습니다. 이 호에있는 Parish et al4의 기사는 니아신 / 라로 피프 란 트에 대한 심장 보호 연구 2– 혈관 사건 발생을 줄이기위한 HDL 치료 (HPS2-THRIVE) 무작위 대조 시험의 하위 연구를 설명하여 효과에 대한 흥미로운 새로운 빛을 비 춥니 다. 지단백질 (a) 수준에서 니아신이 차지하는 동시에 지단백질 (a) 고지 단백 혈증의 임상 관리와 관련된 몇 가지 주요 문제를 결정합니다.

지단백질 (a)은 저밀도 지단백질 (LDL) 유사 입자로 구성됩니다. 단일 이황화 결합에 의해 고유 한 당 단백질 아포 지단백 (a) (apo)에 부착됩니다. Apo (a)는 지단백질 (a)에 뚜렷한 구조적 및 기능적 특성을 부여 할뿐만 아니라 지단백질 (a) 합성 및 이화 작용 속도를 제어합니다 .5 apo (a), LPA를 암호화하는 유전자는 플라스 미노 겐을 암호화하는 유전자의 복제에 의해 발생했습니다. , 실제로 apo (a)는 플라스 미노 겐의 프로테아제 도메인뿐만 아니라 kringle IV (KIV) 및 kringle V와 상동 한 도메인을 보유합니다 .6 Apo (a)에는 플라스 미노 겐에서 발견되는 kringle I, II 및 III가없고 대신 10 개가 있습니다. 다른 KIV 동족체; 이 중 9 개는 모든 apo (a) isoforms에서 단일 사본으로 존재하는 반면 KIV2는 3에서 > 40 범위의 다른 반복 횟수로 존재합니다. 이러한 동형은 서로 다른 크기의 LPA 대립 유전자에서 발생하며 혈장 지단백 (a) 농도의 변이와 밀접하게 연관되어 있으며, 더 작은 apo (a) 동형은 더 높은 지단백 (a) 수준과 관련이 있습니다 .6 변이의 70 % 이하로 추정됩니다. 지질 단백질 (a) 수준 (집단에서 1000 배 범위를 초과)은 LPA 대립 유전자 크기로 설명됩니다 .6

아포 (a) 단백질의 크기가 혈장의 핵심 동인이라는 것 지질 단백질 (a) 농도는 더 큰 apo (a) 이소 형이 간세포에 의해 덜 효율적으로 분비된다는 사실이 직접 입증 되었기 때문에 강력한 생물학적 기반을 가지고 있습니다 .7 또한 인간 생체 내 운동 연구에서 다양한 크기의 지질 단백질 (a) 종이 풍부합니다. LPA 대립 유전자 크기가 지단백질 (a) 수준에 미치는 영향과 무관하게 CVD에 영향을 미치는지 여부 (즉, 더 작은 지단백 동형이 본질적으로 더 병원 성임)는 여전히 논란의 여지가 있습니다 .9 Ho wever, 최근 Mendelian 무작위 화 연구에 따르면 LPA KIV2 반복 수가 더 높은 LPA KIV2 반복 수가 지단백 (a) 수준 조정 후에도 심근 경색으로부터 보호되고 단일 뉴클레오티드 다형성이 더 큰 동형과 연관되지만 더 낮은 지단백질 (a) 수준은 심근 경색에 대해 보호되지 않는다고보고했습니다 10; 함께, 이러한 결과는 작은 isoform 크기가 관상 동맥 심장 질환에 대한 독립적이고 인과적인 위험 요소임을 시사합니다. 그러나 지단백질 (a) 고지 단백 혈증의 임상 관리에서 이소 폼 크기의 중요성은 아직 밝혀지지 않았습니다. 특히, LPA 대립 유전자의 빈도 분포 및 이러한 대립 유전자와 관련된 지단백질 (a) 수준을 포함하여 LPA 유전자좌의 유전 적 구조는 인종에 따라 다릅니다 .11

몇 가지 치료법이 있습니다. 혈장 지질 단백질 (a) 농도를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 이들 중 가장 효과적인 것은 LPA mRNA를 향한 안티센스 올리고 뉴클레오티드로, 지단백질 (a)을 ≤90 %까지 감소시킬 수 있습니다 .12 다른 치료법은 지단백질 (a)을 더 적게 낮추고 CVD와 관련된 다른 지단백질의 수준에 영향을 미치며 3) CETP (콜레 스테 릴 에스테르 전달 단백질) 억제제 아나 세트 라피 브, PCSK9 (전 단백질 전환 효소 서브 틸리 신 켁신 9 형)의 항체 기반 억제제, 간장에 직접 영향을 미치는 약물 (예 : mipomersen 및 lomitapide)이 포함됩니다. apoB 함유 지단백질의 분비.3 마지막으로, LDL 콜레스테롤 및 HDL 콜레스테롤에 대한 유익한 효과 외에도 지단백질 (a)을 30 % 이하로 낮출 수있는 니아신이 있습니다 .3 니아신은 LPA 프로모터의 전사 활성을 하향 조절하는 것으로 나타 났으며 13 지단백질에 존재하는 apoB100의 생성 (a) .14

나이아신이 이전에 지단백질이 높은 고위험군 (a)에서 지단백질 (a)을 낮추는 치료법으로 제안되었지만 15 연장 방출 형 니아신 제제에 대한 2 건의 대규모 임상 시험이이 전략에 반하는 것입니다 .3 그럼에도 불구하고 이러한 시험의 대규모 및 고품질은 지단백질 (a)과 관련된 질문을 해결할 수있는 기회를 제공했습니다.

AIM -HIGH (낮은 HDL / 높은 트리글리세리드가있는 대사 증후군에서 죽상 혈전증 개입 : 글로벌 건강 결과에 미치는 영향) 임상 시험 참가자를 기존 CVD 및 낮은 HDL 콜레스테롤로 무작위 배정하여 심바스타틴과 연장 방출 니아신 또는 심바스타틴을 투여받습니다. + 위약 .16 시험은 효능 부족으로 조기 중단되었습니다. 하위 분석에서 17, 증가 된 지단백질 (a)이 양쪽 치료군에서 심혈관 사건의 위험을 예측하는 것으로 밝혀졌습니다. 그러나, 높은 지단백질 (a)을 가진 개인이 연구의 전반적인 부정적인 결과를 유지하면서 니아신의 혜택을 받는다는 것을 입증하지 못했습니다 .17

또 다른 대규모 스타틴 시험은 HPS2-THRIVE 연구였습니다. 기존 CVD가 있고 심바스타틴 플러스 또는 마이너스 에제 티미 브를 포함하는 표준화 된 LDL 콜레스테롤 강하 요법이있는 도입 기간 후, 스타틴 / 에제 티미 브 요법을 유지하면서 니아신 / 라로 피프 란 트 또는 위약에 무작위로 대상을 지정했습니다 .18이 시험도 마찬가지입니다. , 중앙값 4 년의 후속 조치 후에도 니아신에 아무런 효과가 없음을 발견했습니다. 상승 된 지단백질 (a)이이 집단의 후속 사건을 예측했는지 여부와 니아신 / 라로 피프 란 트가이 성향을 변경했는지 여부는 우리가 아는 한 아직 해결되지 않았습니다. 그러나 Parish et al4는 니아신 / 라로 피프 란 트에 의한 지단백질 (a) 저하 정도를 조사하고 감소에 대한 지단백질 (a) 수준 및 이소 폼 크기의 영향을 다루는 흥미로운 하위 연구를 발표했습니다.

중요하게도 , Parish 등은 혈장 지단백질 (a) 농도뿐만 아니라 apo (a) 이소 폼 크기 측정을 위해 현재의 “골드 표준”방법을 사용했습니다. 전자는 2 가지 다른 면역 화학적 방법을 사용했습니다 (기본 또는 치료 중 샘플 측정 여부에 따라 다름). 하나는 Northwest Lipid Research Laboratories에서 개발하고 구현 한 이중 모노클로 날 분석으로 이소 폼에 의존하는 편견이없는 것으로 간주되었으며 다른 하나는 Denka Seiken 면역 탁도 분석으로 이러한 편향을 최소화했습니다. 분석 결과는 사용 된 다른 분석법에서 발생하는 편향을 배제했을뿐만 아니라, 저자는 샘플의 많은 부분 집합에 대한 두 가지 방법 간의 일치를 확인했습니다. s, 저자는 감소 된 혈장 샘플에서 나트륨 도데 실 설페이트-아가 로스 겔 전기 영동을 사용한 후 항 -apo (a) 단일 클론 항체를 사용한 웨스턴 블롯 분석을 사용했습니다. 이 기술은 apo (a) isoform 크기를 단일 KIV 수준의 분해능으로 산출 할뿐만 아니라 두 LPA 유전자 산물 (2 개가 검출 가능한 경우)을 식별하고 상대적 풍부도를 나타냅니다. 이 방법은 대규모 유전 연구에서 LPA 대립 유전자 크기 결정에 사용되는 실시간 PCR 기반 방법보다 훨씬 우수합니다.이 방법은 2 개의 LPA 대립 유전자 크기의 합계 만 제공 할 수 있으므로 훨씬 덜 유익하고 구체적입니다.

Parish 등은 영국과 중국에서 추출한 3978 명의 참가자를 대상으로 한 하위 샘플에서 니아신의 효과를 평가했으며, 여기에서 기준선 샘플과 1 년 추적 샘플을 모두 사용할 수있었습니다. 그들은 니아신 / 라로 피프 란 트가 지단백질 (a)을 평균 31 % (12 nmol / L) 낮추는 것을 발견했습니다. 그러나, 저하 정도는 기준 지단백질 (a) 수준과 우세한 apo (a) 이소 폼 크기에 의해 크게 영향을 받았습니다. 예를 들어, 지질 단백질 (a) 농도의 가장 낮은 5 분위수에서는 36 % 감소 (1 nmol / L 절대 감소)가있는 반면, 가장 높은 5 분위수에서는 해당 감소가 18 % 및 34 nmol / L이었습니다. apo (a) isoform 크기의 가장 높은 5 분위 (최저 지단백 수준에 해당)의 경우 감소는 50 % 및 4 nmol / L이었고 가장 낮은 5 분위에서는 16 % 및 30 nmol / L였습니다. 요컨대, 가장 높은 지단백질 (a) 수준과 가장 작은 이소 폼 크기를 가진 사람들은 가장 적은 비율 감소를 보였지만 가장 높은 절대 감소를 보였습니다. 예를 들어, PCSK9 억제제가 유사한 효과를 나타 내기 때문에 이러한 결과는 예상치 못한 것이 아닙니다 .19 반면 AIM-HIGH 시험에서 연장 방출 니아신은 지단백질 (a)이 상승했을 때 지단백질 (a)을 더 큰 비율로 낮추었습니다 ( 50 번째, 75 번째 및 90 번째 백분위 수에서 각각 20 %, 39 % 및 64 % 감소).17

그러나 Parish 등이 이러한 경향에 대한 기준 지단백질 (a) 및 apo (a) 이소 폼의 상대적 기여도를 조사했을 때 놀라운 결과를 얻었습니다. 그들은 거의 전적으로 apo (a) isoform 크기 때문에 기저선 지질 단백질 (a)이 최소한의 역할을한다는 것을 발견했습니다. 지단백질 (a) 수준과 아포 (a) 이소 폼 크기 사이의 강력한 연관성을 감안할 때, 둘 다 기여하거나 그 기여를 구별 할 수 없을 것으로 예상되었을 수 있습니다.

완전히 다른 점은 주목할 가치가 있습니다. 결과는 니아신 / 라로 피프 란 트에 의한 LDL 콜레스테롤 감소로 확인되었습니다. 여기에서 기준 LDL 콜레스테롤의 높은 5 분위수에서 더 큰 절대 감소 경향이 있었지만 감소율은 모든 5 분위수에서 동일했습니다.

이 HPS2-THRIVE 연구의 결과는 유전 적 요소가 있음을 나타냅니다. 니아신 / 라로 피프 란 트에 의해 유발되는 지질 단백질 (a)의 정도를 낮추는 LPA 대립 유전자 크기 수준에서 따라서 니아신 / 라로 피프 란 트에 대한 지단백질 (a) 수준의 반응은 기준 지단백질 (a) 수준만을 고려하여 예측할 수 없습니다. 다시 말해, 만약 2 명의 개인이 동일한 지단백질 (a) 수치를 가지고 있다면, 더 작은 지단백질 (a)을 가진 개인은 적어도 니아신 / 라로 피프 란 트를 사용하여 지단백질 (a) 저하 요법에 더 저항 할 수 있습니다. 이 명백한 약물 유전 학적 효과가 더 많은 지단백질 (a) 저하 양상에 걸쳐 일반화 될 수 있는지 여부는 아직 밝혀지지 않았습니다.

Parish 등의 연구에서 추가로 유익한 측면은 두 가지 흰색 (미국에서 제공)을 포함하는 것입니다. 왕국) 및 중국어 과목. 중국 피험자는 전반적으로 더 낮은 지단백 (a) 수준과 더 큰 apo (a) 이소 폼을 가졌지 만 중간 크기 범위 (≈18-27 KIV 반복)에서 주어진 이소 폼에 대해 더 높은 지단백 (a) 수준을 가졌습니다. 더욱이, 이러한 더 큰 동형은 중국 피험자에서 니아신 / 라로 피프 란 트에 의한 더 큰 수준의 저하와 관련이있었습니다. 이러한 발견은 약리학 적 개입에 대한 지단백질 (a) 수준의 반응에 대한 잠재적 인 유전 적 영향을 강조합니다.

HPS2-THRIVE 연구에서보고 된 관찰의 기본 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았습니다. LPA 유전자 전사에 대한 니아신의 명백한 효과를 감안할 때, 13 니아신 조절과 관련된 cAMP 반응 요소를 포함하는 영역 또는 다른 곳에서 LPA 프로모터에 서열 변이가있을 수 있습니다. 대립 유전자. 또한, apoB100 함유 지단백질의 분비에 대한 니아신의 효과는 지단백질 (a) 수준에 대한 mipomersen 및 lomitapide의 효과와 유사하게 역할을 할 수 있습니다. 그러한 효과는 가정 된 바와 같이 apo (a) / apoB100 상호 작용에 대한 isoform-size 기반의 의존성을 필요로합니다 .20

Parish 등의 결과의 궁극적 인 임상 적 관련성은 불분명합니다. HPS2-THRIVE 데이터에 대한 추가 분석 결과 높은 수준의 지단백질 (a)이 니아신 투여에 대한 임상 적 이점을 예측하지 않는 한 니아신이 지단백질 (a) 저하 요법으로 권장 될 가능성은 낮습니다. 임상의가 치료 결정을 내릴 때 apo (a) 이소 폼 크기를 고려하려면 지단백질 (a) 표현형을 소듐 도데 실 설페이트-아가 로스 겔 / 웨스턴 블롯 기법을 사용하여 평가해야합니다.이 기법은 인근의 소수 연구 실험실에서만 사용할 수있는 특수 방법입니다. 세계. 그럼에도 불구하고, 현재의 발견은 지단백질 (a) 고지 단백 혈증에 대한 추정 된 치료 목표의 맥락에서 고려되어야합니다. 이것은 지단백질 (a)을 심혈관 위험이 완화되는 수준 이하로 감소시키는 것입니다. Emerging Risk Factors Collaboration에 의한 인구 연구의 메타 분석에 따르면 위험은 > 50 mg / dL (≈125 nmol / L)에 불과합니다 .1 따라서 지단백질 환자 만 ( a) 이보다 높은 수준은 지단백질 (a) 저하 요법의 후보가 될 것이며, 치료 목표는 apo (a) 이소 폼에 관계없이 < 125 nmol / L 값에 적합합니다. 크기. 지금까지와 마찬가지로, 지단백질 (a)을 낮추는 것이 심혈관 사건을 예방한다는 사실이 직접 입증되어야합니다. 클리닉과 지평선에서 효과적인 지단백질 (a) 저하제를 사용하면 Parish 등의 연구에서 제기 된 질문에 대한 답변이 곧 답변 될 것입니다.

각주