Smith vokste opp i fattigdom og uklarhet. Hun kan ha opptrådt første gang i en alder av åtte eller ni år på Ivory Theatre i hjembyen. Rundt 1913 turnerte hun i et show med Ma Rainey, en av de første av de store bluesangerne, som hun fikk trening fra. I flere år reiste Smith gjennom Sør syngende i teltforestillinger og barer og teatre i små byer og i byer som Birmingham, Alabama; Memphis, Tennessee; og Atlanta og Savannah, Georgia. Etter 1920 fikk hun hjem i Philadelphia, og det var der hun første gang ble hørt av Clarence Williams, en representant for Columbia Records.

I februar 1923 gjorde Smith sine første innspillinger, inkludert klassikeren «Down Hearted» Blues, «som ble en enorm suksess og solgte mer enn to millioner eksemplarer. Hun gjorde i alt 160 innspillinger, hvorav mange ble ledsaget av noen av datidens store jazzmusikere, inkludert Fletcher Henderson, Benny Goodman og Louis Armstrong. Hennes mest bemerkelsesverdige sanger inkluderte «Tain’t Nobody’s Biz-ness If I Do», «Careless Love Blues», «Empty Bed Blues», «Nobody Knows You When You’re Down and Out» og «Gimme a Pigfoot» . ”

Smiths emne var det klassiske materialet for blues: fattigdom og undertrykkelse, kjærlighet – forrådt eller ubemannet – og stoisk aksept av nederlag i hendene på en grusom og likegyldig verden. Hun var kjent for sin rike kontrasterte stemme og sin fantastiske følelsesmessige intensitet. Den store tragedien i karrieren hennes var at hun overlevde det aktuelle i sitt uttrykk. På slutten av 1920-tallet ble platesalget hennes og berømmelsen redusert med den store depresjonen, og da sosiale krefter endret populærmusikkens ansikt og forkjølet den jordiske realismen til følelsene hun uttrykte i musikken sin. Hennes gradvis økende alkoholisme førte til at ledelsen ble forsiktig med å engasjere henne, men det er ingen bevis for at hennes faktiske sangevne noen gang har avtatt.

Kjent i løpet av sin levetid som «Blues Empress,» Smith var en dristig, ekstremt selvsikker kunstner som ofte foraktet bruken av en mikrofon og hvis kunst uttrykte frustrasjoner og håp av en hel generasjon svarte amerikanere. Hun dukket opp i en kortfilm, St. Louis Blues (1929), siden 2006 bevart i National Film Registry of the US Library of Congress. Filmen, basert på sangteksten, som Smith synger, er sangens eneste kjente opptak og viser den følelsesmessige kraften til opptredenen hennes. Hun døde av skader påført i en trafikkulykke. Det ble sagt at hvis hun hadde vært hvit, ville hun ha fått medisinsk behandling som ville ha reddet livet hennes, og Edward Albee gjorde dette til temaet for stykket hans The Death of Bessie Smith (1960). Hun ble innlemmet i både Blues Hall of Fame (1980), i sin første klasse, og Rock and Roll Hall of Fame (1989).