Sammendrag

Innledning

Coronary artery bypass graft (CABG) kirurgi er en godt akseptert behandling hos pasienter med alvorlig angina siden 1970-tallet.1 Avlastning av anginasymptomer er fortsatt det viktigste målet for CABG å oppnå bedre livskvalitet, samt økning av forventet levealder (LE). I dag brukes flere forskjellige podingsteknikker, men i begynnelsen ble bare venøse kanaler brukt. Selv om arterielle transplantater i dag er å foretrekke, brukes fortsatt 2 venøse transplantater i stor utstrekning.3 Siden venetransplantatherosklerose har vist seg å være mer aggressiv enn VD, er det fortsatt viktig å evaluere dette på lang sikt. termin.6 Videre har det blitt vist at visse undergrupper av pasienter kan ha bedre LE.7,8 Av denne grunn oppdaterte vi det 30-årige utfallet av de første 1041 påfølgende pasientene som gjennomgikk venøs CABG mellom 1971 og 1980. Fordi at perioden omfatter nesten hele livssyklusen etter prosedyren, var vi i stand til å beregne den eksakte LE av undergrupper av pasienter og å undersøke forekomsten av aterosklerose i venetransplantatene.

Metoder

Pasientpopulasjon

Baselineegenskapene og tidligere oppfølgingsrapporter opp til 20 år har blitt beskrevet i detalj før. 9–11 Oppsummert, alle 1041 påfølgende pasienter mellom 1971 og 1980 med alvorlig iskemi som gjennomgikk en første isolert venøs CABG proc edure i Erasmus Medical Center Rotterdam ble inkludert i denne studien. Ingen interne brystpulsåreartransplantater ble brukt. Alle pasientene gjennomgikk preoperativ katterisering. Baseline kliniske variabler, data angående preoperativ kateterisering og peri-prosessuelle data ble samlet inn, når de var tilgjengelige og lagret, først på en HP-85 mikrocomputer og senere på en hovedramme PDP-datamaskin. Det første databaseprogrammet ble skrevet i BASIC.

Indikasjonen for kirurgi var basert på angina, stabil eller ustabil, ildfast til maksimal farmakologisk behandling tilgjengelig på den tiden (hovedsakelig en kombinasjon av nitrater og betablokkere; kalsium antagonister var ennå ikke tilgjengelig) og funnene ved kateterisering. Både valgfrie og presserende operasjonsprosedyrer ble inkludert. Ekskluderte var de pasientene som trengte ytterligere kirurgi som ventilutskiftning eller aneurysmektomi. Studien er i samsvar med Helsinki-erklæringen.

Oppfølging

Oppfølgingsstatus ble oppnådd ved å gjennomgå sykehusjournaler og fra allmennleger og sivile registre i september 2007 av alle pasienter som var i live ved forrige oppfølging i 1997. Data ble samlet inn om død og gjentatte koronar revaskulariseringsprosedyrer.Om nødvendig ble pasienter kontaktet via telefon. Oppfølgingen var fullført på 98%. Overlevelsesstatus for 18 pasienter, som hadde flyttet til utlandet, kunne ikke hentes, og de siste tilgjengelige oppfølgingsdataene ble brukt.

Statistisk analyse

Kumulative overlevelsesanalyser ble konstruert ved hjelp av Kaplan –Meier-metoden. Blant pasientundergrupper ble Mantel og Haenszel log-rank test brukt til å sammenligne overlevelseskurver. Den forventede overlevelsen i en referansepopulasjon ble beregnet ved bruk av alders- og kjønnsspesifikk dødelighetsdata fra Nederland i 1975 (www.cbs.nl), og sammenlignet med overlevelse hos pasienter etter CABG. Siden gjennomsnittsalderen for vår studiepopulasjon var 53 år og 88% var menn, ble dødsrisikoen vektet tilsvarende. Cox proporsjonale faremodell ble brukt til å identifisere uavhengige risikofaktorer i 30 års dødelighet. Forhåndsvalgte kjennetegn ved baseline var alder, kjønn, diabetes, hypertensjon, dyslipidemi, nåværende røyking, omfanget av VD og nedsatt venstre ventrikkelutkastningsfraksjon (LVEF) (< 0,55). For å undersøke om ‘utseendet’ eller behovet for ny intervensjon har endret LE hos en hvilken som helst koronar pasient i hans / hennes levetid, la vi til gjentatt revaskularisering som en tidsavhengig samvariabel i Cox-modellen.

Proporsjonaliteten av farene ble testet grafisk basert på visuell inspeksjon av log-log overlevelseskurver, og ved å utføre en formell test av proporsjonalitet basert på Schoenfeld-rester for hver variabel i modellen. Cox regresjonsanalyser viste ingen statistisk signifikante interaksjoner med tiden. Vi beregnet en lineær krympingsfaktor for regresjonskoeffisientene med bootstrapping. Et sentralt problem med regresjonsmodellering er at regresjonskoeffisientene er overvurdert for prediktive formål. Vi beregnet en lineær krympingsfaktor for regresjonskoeffisientene med bootstrapping, inkludert konfidensintervallene. Forskjellen mellom ytelse i bootstrap-prøvene og den opprinnelige prøven er et estimat av optimismen i den tilsynelatende ytelsen (feilkalibrering). Denne differansen beregnes i gjennomsnitt for å oppnå et stabilt estimat av optimismen. ‘Krympte’ koeffisienter ble beregnet ved å multiplisere standardkoeffisientene med krympefaktoren, som kan ta verdier mellom 0 og 1. Den prognostiske evnen til modellen, dvs. makten til å skille mellom de overlevende og de som døde, ble estimert med c-statistikk. C-statistikken gir et kvantitativt sammendrag av den diskriminerende evnen til en prediktiv modell. En verdi på 0,5 indikerer at modellen ikke har noen diskriminerende evne, og en verdi på 1.0 representerer perfekt diskriminering. C-indeksen er den generaliserte formen for c-statistikken for sensurert data, 12 som spesifikt inneholder sensurinformasjon, er rimelig og pålitelig.13 Kalibrering refererer til om modellen stemmer overens med de observerte sannsynlighetene og ble vurdert med statistikken Hosmer-Lemeshow . Disse statistiske analysene ble utført med S-plus-programvare (MathSoft, Inc., Seattle WA, versjon 2000).

I den multivariable modellen ble multippel imputasjon brukt til å håndtere de 167 pasientene der LVEF manglet. . Det er kjent at flere imputeringsmetoder er overlegne komplette saksanalyser.14 For alle tester ble en P-verdi < 0,05 (tosidig) ansett som signifikant.

Forventet levetid

LE etter CABG ble beregnet fra området under Kaplan – Meier-kurven.15 For å beregne den eksakte LE ble kurvene utvidet utover 30 år ved bruk av alders- og kjønnsspesifikke dødelighetsdata fra referansepopulasjonen i Nederland, forutsatt at de få CABG-pasientene som hadde overlevd 30 år, ville ha lignende ytterligere LE som deres alders- og kjønnsmatchede jevnaldrende. Blant pasientundergrupper ble Mantel og Haenszel log-rank test brukt til å sammenligne forventede levealder.

Resultater

Overlevelse

Gjennomsnittsalder ved første operasjon var 53 år (± 8 år) og 88% var menn (tabell 1). Enkel VD var til stede hos 19% av pasientene og LVEF var svekket hos 27%. Diabetes var tilstede hos 9% av pasientene, dyslipidemi hos 22%, hypertensjon hos 22% og nåværende røyking hos 53%. Median oppfølging var 29 år (område 26–36 år). Ved oppfølgingen var 196 pasienter fortsatt i live, hvorav 10 pasienter (1%) nådde 90 år. Kumulativ overlevelsesrate på 10-, 20- og 30 år var henholdsvis 77%, 40% og 17% (figur 1). Dødeligheten var 3,2% det første året (inkludert 1,2% peri-operativ dødelighet), som deretter gikk ned til 0,9% i det tredje året. Deretter økte dødeligheten til 4% per år frem til det 15. året. Mellom 15 og 20 år reduserte den årlige dødeligheten til 3,5%, etterfulgt av en ytterligere nedgang mot 2,5% per år utover 20 år. Mellom 10 og 25 års oppfølging var overlevelsen etter CABG 10–15% lavere enn i normalpopulasjonen (matchet etter alder og kjønn).Utover 25 år konvergerte overlevelse etter CABG til normalpopulasjonens.

Re-intervention

Overall, 623 coronary re-interventions ble utført hos 373 av de 1041 pasientene (36%). Gjentatt CABG ble utført hos 309 pasienter, angioplastikk hos 148 pasienter og hos 64 ble både re-CABG og angioplastikk utført. Minst tre re-intervensjoner var nødvendig hos 35 pasienter, fire re-intervensjoner var nødvendig i 15 pasienter, og fem re-intervensjoner var nødvendig i 12 pasienter. De første 3 årene etter indeksoperasjonen ble bare re-CABG utført mens angioplastikk ikke var tilgjengelig ennå. Fram til åttende året var den årlige forekomsten av reintervensjon (justert for antall pasienter i fare) 1,8% (figur 2). Mellom 8 og 13 år doblet re-intervensjonsgraden mer enn til 4,2% per år. Deretter, frem til år 20, reduserte reintervensjonsraten til 3% per år. Utover 20 år ble prosedyrer for reintervensjon sjeldne og holdt seg konstant på 1%. Kumulativ frihet fra død og gjenintervensjon var henholdsvis 10-, 20- og 30 år 60, 20 og 6%.

Multivariabel analyse

De viktigste uavhengige prediktorene for dødelighet var tre-VD og nedsatt LVEF (HR 1,8; 95% KI 1,6-2,1) (tabell 2). De andre uavhengige prediktorene var eldre alder (HR 1,04; 95% KI 1.03–1,05), to-VD (HR 1,4; 95% KI 1,2-1,6), og venstre hovedsykdom (HR 1,6 95% KI 1,4-1,8), mens kjønn var ikke. Gjenta revaskularisering, tvunget i modellen som en tidsavhengig samvariabel, var ingen prediktor for lavere dødelighet. C-statistikken var 0,76, noe som betyr en rimelig passform av modellen. For å teste stabiliteten til Cox proporsjonale farer regresjonsmodell, utførte vi en bootstrap undersøkelse (500 replikasjoner) ved å bruke de samme variablene som ble testet i den opprinnelige modellen. De signifikante variablene i bootstrap-modellen var de som ble valgt i den opprinnelige analysen.

Overlevelse i undergrupper

Overlevelsesraten mellom menn og kvinner var lik over tid (tabell 3). En klar overlevelsesfordel ble observert hos pasienter med to-VD sammenlignet med de med tre-VD (fordel: 11 år ved 10 års oppfølging og 17 år etter 20 år). Det var en klar overlevelsesfordel for de med normal LVEF med nesten 50% som var i live etter 20 år, sammenlignet med bare 20% av dem med nedsatt LVEF.

Forventet levetid

Diskusjon

Denne rapporten representerer den lengste og mest komplette følgen- opp, omfattende nesten hele livssyklusen etter CABG-operasjon, av de første pasientene som gjennomgikk CABG. Hovedfunnet er at selv om dødeligheten er høyere etter CABG enn i normalpopulasjonen de første 15 årene etter indeksoperasjonen, reduserte overlevelsesraten saktere i CABG-gruppen deretter og konvergerte til slutt til normalpopulasjonen. Eller med andre ord, hos omtrent halvparten av pasientene, gir CABG pasientene en prognose som er den samme som i normalpopulasjonen. Dette gir spesielt for de med en normal venstre ventrikkelfunksjon og uten trippel VD.

Vi var i den unike posisjonen til å beregne LE nøyaktig nesten uten å ta antagelser. Totalt var LE etter venøs CABG 18 år. Vi observerte at pasienter med normal venstre ventrikkelfunksjon hadde en bedre gevinst LE på 5,4 år (19,3 mot 13,9 år) sammenlignet med pasienter med nedsatt venstre ventrikkelfunksjon. Også omfanget av VD hadde stor innvirkning på prognosen. Pasienter med trippel VD hadde 3,3 år kortere LE (15,5 vs. 18,8 år) enn pasienter med to-VD. Kanskje ikke forventet, men venstre hovedsykdom hadde ikke innflytelse på overlevelse. Disse observasjonene indikerer at estimater av LE og kostnadseffektivitetsanalyser av randomiserte kliniske studier bør tolkes med forsiktighet så lenge sanne langtidsdata mangler. Derfor bør sanne langsiktige oppfølgingsstudier av randomiserte studier utføres oftere.

En hypotese var at gjentatt revaskularisering kan ha endret LE. Vi gikk inn i gjentatt inngrep som en tidsavhengig variabel i den multivariable modellen, og det viste seg at den var langt fra signifikant. Dermed gir en gjentatt intervensjon lindring av symptomer, men vi klarte ikke å bevise at dette påvirket LE på en positiv eller negativ måte. Selv om ingen randomiserte studier er kjent, har store registre vist at arterielle transplantater forbedrer overlevelsen betydelig, spesielt hvis en IMA ble konstruert til LAD på tidspunktet for intervensjonen.2,3

For tiden er venetransplantasjoner brukes fortsatt mye i kombinasjon med arterielle transplantater. Saphenous venetransplantater, ledningene som utelukkende ble brukt i studien vår, var beskyttende de første 7 årene. Deretter økte dødeligheten så vel som gjentatte inngrep betydelig på grunn av gradvis tap av patency. I en tidligere studie rapporterte vi at 80% av de gjentatte revaskulariseringene skyldtes svikt i det nye venøse bypassgraftet. 16 Videre kan progresjon av koronararteriesykdom i innfødte kar, spesielt distalt til venetransplantatene, ytterligere øke dødelighet og sykelighet. 6

Begrensninger

Studien vår har klare begrensninger fordi behandling for kranspulsåren har endret seg, og også risikoprofilene for dagens befolkning er forskjellige. Selv om studiepopulasjonen vår var en serie pasienter, var den veldig selektiv. Gjennomsnittsalderen var 10 år yngre enn i dag, og pasienter over 70 år ble ikke operert. Videre var ventelistene veldig lange og enda viktigere, aspirin, betablokkere, lipidbehandling og livsstilsendringer utføres nå rutinemessig, noe som ikke var tilfelle på den tiden. Videre var ikke medisinske iskemiske behandlinger som kalsiumantagonister tilgjengelig da.

Driftsteknikker er endret. Interne brystpulsåretransplantater blir brukt så ofte som mulig, og denne ledningen forblir lengre patent enn venetransplantater med senere mindre gjentatte koronarintervensjoner. Videre, i motsetning til dagens kunnskap, var det bare kjent at noen få risikofaktorer påvirket overlevelsen på 1970-tallet, og bare de ble samlet inn. Siden introduksjonen av stenter, spesielt medikamenteluerende stenter, har PCI erstattet CABG for mange indikasjoner, og bare pasienter med komplisert koronar VD er fortsatt kandidater for CABG.

Konklusjon

Denne 30 -års oppfølgingsstudie omfatter den nesten komplette livssyklusen etter CABG-kirurgi. Samlet median LE var 17,6 år. Siden flertallet av pasientene (94%) trengte en gjentatt inngrep, konkluderte vi med at den klassiske venøse bypass-teknikken er en nyttig, men lindrende behandling av en progressiv sykdom.

Interessekonflikt: ingen erklært.